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VIAS DE SINALIZAÇÃO CELULAR PODEM AJUDAR A ENTENDER MELHOR O EBOLA

VIAS DE SINALIZAÇÃO CELULAR PODEM AJUDAR A ENTENDER MELHOR O EBOLA

Marcos Alexandre Bezerraa, Nathália Alves dos Santosb

a Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo/USP

b Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo/USP
DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2014.08.25.001

Sem dúvida alguma, um dos assuntos que mais tem repercutido na imprensa mundial nos últimos dias e que tem deixado em alerta as autoridades da área da saúde em diversos países do mundo é o surto de infecção pelo vírus Ebola que vem ocorrendo em países localizados no Oeste da África do Sul como Guiné, Libéria, Serra Leoa, República Democrática do Congo e, em menor intensidade, na Nigéria. De acordo com o comitê de urgência da OMS (Organização Mundial da Saúde) o surto já chega a ser o mais severo e complexo em quatro décadas de história desta doença, chegando ao ponto da entidade considerar de forma unânime que existem todas as condições para declarar uma emergência de saúde pública de alcance mundial (1), uma vez que só nos últimos dias, este surto tem provocado a morte de 1.427 pessoas nestes países (2).

O Ebola é uma doença provocada por um vírus filamentoso, não segmentado, que contém RNA envelopado e que chega a ser o mais letal dos cinco membros pertencentes ao gênero Ebolavirus, capaz de gerar uma doença hemorrágica severa em humanos e primatas não humanos como macacos, gorilas e chimpanzés, com um índice de mortalidade que varia entre 25% e 90%, podendo ser transmitido através do contato direto com líquidos de pessoas ou animais infectados, capaz de provocar uma febre caracterizada por hemorragias, vômitos e diarréia, dores nas juntas, garganta inflamada, olhos vermelhos e fraqueza profunda (Figura 1) (2). Mesmo de ante ao fato do vírus ebola (VEBO) ser considerado um agente patogênico capaz de comprometer a saúde global devido a sua alta letalidade e o seu potencial de introdução acidental de regiões, onde ele é endêmico, para zonas não nativas ou sua liberação intencional para fins de bioterrorismo, ainda existe uma escassez de informações relacionadas à patogênese molecular deste agente infeccioso, além das interações primárias entre o vírus e as células-alvo (3).

sinalizacao-celular-ebola

Figura 1: Sintomas provocados pela evolução da doença causada pelo vírus Ebola. 1) A doença é caracterizada por febre, dores de cabeça, dores nas juntas, dores musculares, garganta inflamada, olhos vermelhos, fraqueza profunda. 2) Depois de uma semana, a infecção chega ao fígado e aos rins, além dos vasos sanguíneos. 3) Os vasos se tornam porosos e levam a hemorragias internas e externas, que podem causar parada respiratória e morte. (Modificado de (2)).

Em meio a este cenário, um grupo de pesquisadores do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas de Bethesda, Estados Unidos, vem desenvolvendo uma série de estudos para tentar identificar e entender melhor quais são as redes/vias de sinalização específicas envolvidas na infecção do vírus Ebola em hepatócitos humanos. Em um trabalho publicado recentemente por estes pesquisadores (1), eles empregaram um modelo experimental de indução da infecção por VEBO em uma linhagem celular HUH7 de hepatoma humano, susceptível a invasão deste vírus e, determinaram as respostas destas células nos períodos inicial, intermediário e final da infecção através de análise temporal de proteínas quinases envolvidas nas respostas de sinalização celular específica modulada ao longo da infecção. Especificamente, a reação à infecção pelo VEBO foi modulada em resposta à sinalização mediada por TGF-β (Fator de Crescimento Transformante beta). A regulação temporal de TGF-β foi capaz de mediar respostas de sinalização correlacionadas com o aumento da secreção de TGF-β1 e VEGF (Fator de Crescimento Endotelial Vascular) em células infectadas com este vírus. Além disso, ensaios com inibidor de quinases visando intermediários de sinalização celular foram importantes para confirmar a identidade de vias de sinalização específicas moduladas durante a infecção com este vírus.

A partir destes resultados foi proposto um modelo para a função da sinalização mediada por TGF-β durante a infecção com o VEBO (Figura 2). De acordo com os pesquisadores, a infecção de hepatócitos por VEBO resulta na ativação de dois eventos: (i) a liberação local de citocinas, principalmente TGF-β e VEGF (e, em menor extensão, MCP-1, Gro-α e IL-8), e (ii) a modulação de marcadores de expressão celular específicos no interior das células infectadas. A liberação local de citocinas pode ativar a interrupção das junções aderentes nos vasos sanguíneos proximais ou capilares, havendo a perda de integridade celular endotelial com consequente liberação de citocinas e citoquinas, as quais podem ter um efeito autócrino ou parácrino, favorecendo assim, o acesso das células infectas à corrente sanguínea por meio de um extravasamento celular, como pode ser observado nos estágios abaixo (3).

sinalizacao-celular-ebola-2

Figura 2: Potencial função para sinalização de TGF-β e a modulação da expressão de marcadores celulares mesenquimais durante a infecção por VEBO. O modelo proposto de ativação de TGF-β mediante a infecção de VEBO e a modulação da expressão de marcadores celulares mesenquimais ocorre em quatro estágios: 1. Células epiteliais infectadas com vírus ebola; Estágio 2. Dissociação dos contatos célula-célula; Estágio 3. Células infectadas liberam várias citocinas e quimiocinas que podem ter efeitos autócrinos ou parácrinos; Estágio 4. Perda da integridade celular epitelial com aumento de mobilidade das células infectadas associadas ao mesênquima (Modificado de (3).

O modelo de investigação proposto por estes pesquisadores é extremamente relevante, pois fornece informações pertinentes a respeito da resposta de hepatócitos à infecção provocada pelo vírus ebola e demonstra também a função da modulação de vias de sinalização mediadas por TGF-β nestas células ao longo da infecção viral. Juntos, estes resultados contribuem para a identificação de eventos de sinalização específicos e suas funções na patogênese molecular do vírus ebola (3).

Referências

1. World Health Organization. Global Alert and Response: ebola vírus disease. 2014. Acesso em: http://www.who.int/csr/disease/ebola/en/

2.http://www1.folha.uol.com.br/mundo/2014/08/1497470-oms-declara-emergencia internacional-para-conter-surto-de-ebola-na-africa.shtml.

3. Kindrachuk J, Wahl-Jensen V, Safronetz D, Trost B, Hoenen T, Arsenault R et al. Ebola Virus Modulates Transforming Growth Factor β Signaling and Cellular Markers of Mesenchyme-Like Transition in Hepatocytes. Journal of Virology. 2014; 88: 9877-9892.

4. Kindrachuk J, Wahl-Jensen V, Safronetz D, Trost B, Hoenen T, Arsenault R, et al. Ebola Virus Modulates Transforming Growth Factor beta Signaling and Cellular Markers of Mesenchyme-Like Transition in Hepatocytes. J Virol. 2014 Sep 1;88(17):9877-92. PubMed PMID: 24942569. Epub 2014/06/20. eng.

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