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Gustavo Almeida de Carvalho1, Ricardo Cambraia Parreira1

1 Laboratório de Neurofarmacologia e Neuroquímica do Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Brazil

Edição Vol. 6, N. 10, 18 de Outubro de 2019

Os animais precisam do oxigênio para produzir energia útil para os seus processos biológicos que ocorrem na célula. Otto Warburg evidenciou que o processo de conversão do oxigênio em energia é um processo enzimático. A importância deste elemento já é fato na ciência a séculos, porém a maneira como as células se adaptam aos níveis de oxigênio ainda é desconhecido.

Durante a evolução dos estudos, mecanismos vêm sendo elucidados fornecendo informações da relação do oxigênio com as células e tecidos. O seio carotídeo adjacente a grandes vasos sanguíneos próximas ao pescoço contém células especializadas que são sensíveis aos níveis de oxigênio sanguíneo. Este fato rendeu outro prêmio Nobel em 1938 para Corneille Heymans. Além da rápida adaptação do seio carotídeo a baixos níveis de oxigênio, outra chave fisiológica para esta resposta é a ação da eritropoietina (EPO), que eleva a produção de glóbulos vermelhos (eritropoiese). Esse conhecimento já perdura desde o início do século 20, porém como esse processo era controlado pelo O2 ainda era desconhecido.

Desta forma, três cientistas William Kaelin e Gregg Semenza (EUA) e Peter Ratcliffe (Reino Unido), receberam o prêmio Nobel de Medicina de 2019 pela descoberta de como as células são capazes de se adaptar às mudanças na disponibilidade de oxigênio. Eles identificaram o maquinário molecular que regula a atividade de genes responsáveis pela variação nos níveis de oxigênio.

Gregg Semenza estudou o gene EPO e como ele é regulado pela variação dos níveis de oxigênio. Usando camundongos modificados por genes, segmentos específicos de DNA localizados ao lado do gene EPO mostraram mediar a resposta à hipóxia. Sir Peter Ratcliffe também estudou a regulação dependente de O2 do gene da EPO, e os dois grupos de pesquisa descobriram que o mecanismo de detecção de oxigênio estava presente em praticamente todos os tecidos, não apenas nas células renais onde a EPO é normalmente produzida. Essas foram descobertas importantes, mostrando que o mecanismo era geral e funcional em muitos tipos diferentes de células.

Semenza desejava identificar os componentes celulares que mediavam essa resposta. Em células hepáticas cultivadas, ele descobriu um complexo de proteínas que se liga ao segmento de DNA identificado de maneira dependente de oxigênio. Ele chamou esse complexo de fator induzido por hipóxia (HIF). Semenza foi capaz de publicar algumas de suas principais descobertas, incluindo a identificação dos genes que codificam o HIF. Verificou-se que o HIF consistia em duas proteínas diferentes de ligação ao DNA, os chamados fatores de transcrição, agora denominados HIF-1a e ARNT.

Quando os níveis de oxigênio são altos, as células contêm muito pouco HIF-1a. No entanto, quando os níveis de oxigênio são baixos, a quantidade de HIF-1a aumenta para que ele possa se ligar e, assim, regular o gene da EPO, bem como outros genes com segmentos de DNA de ligação ao HIF (Figura 1).

Figura 1: Quando os níveis de oxigênio são baixos (hipóxia), o HIF-1a é protegido da degradação e se acumula no núcleo, onde se associa ao ARNT e se liga a sequências específicas de DNA (HRE) em genes regulados pela hipóxia (1). Em níveis normais de oxigênio, o HIF-1a é rapidamente degradado pelo proteassoma (2). O oxigênio regula o processo de degradação pela adição de grupos hidroxila (OH) ao HIF-1a (3). A proteína VHL pode então reconhecer e formar um complexo com HIF-1a, levando à sua degradação de maneira dependente de oxigênio (4).

Fonte: https://www.nobelprize.org/uploads/2019/10/press-medicine2019.pdf

Na mesma época em que Semenza e Ratcliffe estavam explorando a regulação do gene EPO, o pesquisador de câncer William Kaelin Jr. estava pesquisando uma síndrome herdada, a doença de von Hippel-Lindau (doença da BVS). Esta doença genética leva a um aumento dramático do risco de certos tipos de câncer em famílias com mutações herdadas na BVS. Kaelin mostrou que o gene da BVS codifica uma proteína que impede o aparecimento de câncer. Kaelin também mostrou que células cancerígenas sem um gene VHL funcional expressam níveis anormalmente altos de genes regulados por hipóxia; mas quando o gene da BVS foi reintroduzido nas células cancerígenas, os níveis normais foram restaurados.

Muitas peças haviam se encaixado, mas o que ainda faltava era uma compreensão de como os níveis de O2 regulam a interação entre a BVS e o HIF-1a. A pesquisa se concentrou em uma porção específica da proteína HIF-1a, conhecida por ser importante para a degradação dependente da BVS, e Kaelin e Ratcliffe suspeitaram que a chave para a detecção de O2 estava em algum lugar nesse domínio da proteína. Em 2001, em dois artigos publicados simultaneamente, eles mostraram que, sob níveis normais de oxigênio, grupos hidroxila são adicionados em duas posições específicas no HIF-1a (Figura 1). Essa modificação de proteína, chamada prolil hidroxilação, permite que a BVS reconheça e se ligue ao HIF-1a e, assim, explica como os níveis normais de oxigênio controlam a rápida degradação do HIF-1a com a ajuda de enzimas sensíveis ao oxigênio (chamadas prolil hidroxilases).

Graças ao trabalho inovador desses ganhadores do Nobel, sabemos muito mais sobre como os diferentes níveis de oxigênio regulam os processos fisiológicos fundamentais. A detecção de oxigênio permite que as células adaptem seu metabolismo a baixos níveis de oxigênio: por exemplo, em nossos músculos durante exercícios intensos. Outros exemplos de processos adaptativos controlados pela detecção de oxigênio incluem a geração de novos vasos sanguíneos e a produção de glóbulos vermelhos. Nosso sistema imunológico e muitas outras funções fisiológicas também são aperfeiçoadas pelo mecanismo de detecção de O2. A detecção de oxigênio mostrou-se essencial durante o desenvolvimento fetal para controlar a formação normal dos vasos sanguíneos e o desenvolvimento da placenta.

A detecção de oxigênio é central para um grande número de doenças (Figura 2). Por exemplo, pacientes com insuficiência renal crônica geralmente sofrem de anemia grave devido à diminuição da expressão da EPO. A EPO é produzida por células nos rins e é essencial para controlar a formação de glóbulos vermelhos, como explicado acima. Além disso, a maquinaria regulada por oxigênio tem um papel importante no câncer. Nos tumores, a maquinaria regulada por oxigênio é utilizada para estimular a formação de vasos sanguíneos e remodelar o metabolismo para uma proliferação eficaz de células cancerígenas. Os intensos esforços contínuos em laboratórios acadêmicos e empresas farmacêuticas estão agora focados no desenvolvimento de medicamentos que podem interferir com diferentes estados de doenças, ativando ou bloqueando o mecanismo de detecção de oxigênio.

Figura 2: O mecanismo premiado para a detecção de oxigênio tem uma importância fundamental na fisiologia, por exemplo, para o nosso metabolismo, resposta imune e capacidade de adaptação ao exercício. Muitos processos patológicos também são afetados. Esforços intensos estão em andamento para desenvolver novos medicamentos que possam inibir ou ativar a maquinaria regulada por oxigênio para o tratamento de anemia, câncer e outras doenças.

Fonte: https://www.nobelprize.org/uploads/2019/10/press-medicine2019.pdf

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Esse texto foi traduzido do seguinte artigo:

https://www.nobelprize.org/uploads/2019/10/press-medicine2019.pdf

 

 

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