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TERAPIA GÊNICA RECUPERA MEMÓRIA DE RATOS COM ALZHEIMER: um novo passo em direção à cura.

TERAPIA GÊNICA RECUPERA MEMÓRIA DE RATOS COM ALZHEIMER: um novo passo em direção à cura.

Cristina Moreira Furtado, Diego Félix dos Santos,

Alexandre Hiroaki Kihara, Vera Paschon

Laboratório de Neurogenética / Núcleo de Cognição e Sistemas Complexos / Centro de Matemática, Computação e Cognição / Universidade Federal do ABC

Vol. 1, N. 11, 13 de Maio de 2014
DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2014.05.13.003

A doença de Alzheimer foi descrita pelo psiquiatra alemão Alois Alzheimer. Em 1907, Alois publicou um artigo apresentando as características clínicas de um caso bastante peculiar (1)(2). Após cinco anos a “doença descrita por Alzheimer” passou a ser usada para os casos de demência que aconteciam antes dos 65 anos com sintomas como, perda de memória, linguagem e  habilidade de cuidar de si mesmo. O diagnóstico para esta doença foi proposto apenas por volta de 1984 e a partir de então as pesquisas e atividades de atendimento clínico foram evoluindo (3).

Hoje, mais de 100 anos após a primeira apresentação das características da doença, pesquisadores da Universidade Autônoma de Barcelona (UAB) avançam mais um passo para a prevenção e o entendimento dos mecanismos que levam a doença. Através da terapia gênica, pela primeira vez foi possível reverter a perda de memória em ratos com Alzheimer.

Os ratos transgênicos utilizados pelos pesquisadores produziram altos níveis de placas de beta-amiloide, agregados de proteínas que, ao se acumularem no hipocampo, (região responsável pela formação de memórias no cérebro, para saber mais veja http://nanocell.org.br/infeccao-pelo-virus-herpes-simples-pode-levar-ao-mal-de-alzheimer/) afetam o funcionamento normal das células nervosas. Os genes c-fos e Bdnf, alvos do gene Crtc-1 encontraram-se diminuídos nesses animais e os testes comportamentais mostraram déficits na memória espacial e associativa. Após a injeção de vetores para superexpressão do gene Crtc-1 no hipocampo desses ratos, observou-se melhor desempenho em testes comportamentais de memória como o labirinto aquático de Morris (Figura 1).

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Figura 1: Superexpressão de Crtc-1 no hipocampo de ratos com Alzheimer e teste de memória. O RNA mensageiro do gene Crtc-1 foi isolado e inserido em lentivírus. Posteriormente os lentivírus contendo Crtc-1 foram utilizados na construção de plasmídeos e injetados no hipocampo de ratos com Alzheimer. Para testar a memória espacial e associativa destes ratos foi utilizado o teste comportamental labirinto aquático de Morris, que expõe o animal a uma piscina de água opaca com uma plataforma central, este teste permite a análise do tempo de procura da plataforma. Os ratos com a superexpressão do gene Crtc-1 apresentaram melhores resultados nos testes comportamentais com relação aos ratos com Alzheimer que não passaram pela terapia gênica.

Além disso, amostras de hipocampo de 68 pacientes, aproximados por idade, sexo, patologia neurofibrilar, tempo de morte e patologia nos rins, foram submetidas a analises bioquímicas que revelaram uma redução da proteína Crtc-1 total e fosforilada. Esses resultados indicam a desregulação de Crtc-1 e de genes alvos no cérebro humano em estágios patológicos intermediários.

Como mudanças na expressão de genes podem causar déficits de memória na doença de Alzheimer? Genes relacionados com a neurotransmissão, plasticidade sináptica, aprendizagem/memória e fosforilação oxidativa encontram-se reprimidos no hipocampo de ratos com Alzheimer. Especificamente, o acúmulo de aglomerados de proteínas no hipocampo leva a desregulação do programa dependente de Crtc-1, relacionado com a função e plasticidade sináptica durante a progressão inicial dos déficits de memória na doença.

Os resultados obtidos nessa pesquisa mostraram que o treinamento da memória espacial ativa o programa dependente de Crtc-1 que inclui genes essenciais para a neurotransmissão, plasticidade sináptica, memória e neuritogênese. Porém, a atividade neuronal sustentada diminui a expressão de Crtc-1, sugerindo um mecanismo regulatório por feedback ou retroalimentação.

Estudos anteriores mostraram que a ativação farmacológica ou gênica da sinalização de CREB melhora os déficits de memória em ratos com Alzheimer. A superexpressão do gene Crtc-1 em ratos também promove melhorias nos sintomas da doença. Esse trabalho mostrou que aumentando a expressão de genes alvos do CREB foi suficiente para reverter déficits de aprendizado e memória em ratos com Alzheimer.

Os efeitos benéficos foram observados apenas para memória associativa, para a memória espacial não houve diferenças entre os ratos controles e os que receberam a terapia gênica de Crtc-1. Essa discrepância pode ter ocorrido devido ao vírus escolhido para a superexpressão, que pode  ter preferência por apenas uma população neuronal específica, atingindo apenas neurônios do circuito neural envolvido com esse tipo de memória.

Segundo os pesquisadores espanhóis, “este estudo abre novas perspectivas para a prevenção e o tratamento do Alzheimer, pois o gene Crtc-1 pode ser um alvo para a terapia gênica para melhorar a expressão ou produção de todos os genes (transcriptoma) essenciais e prevenir o mau funcionamento neural e a perda de memória em ratos de laboratórios” (4).

 Referências

(1) (1987) About a peculiar disease of the cerebral cortex. By Alois Alzheimer, 1907 (Translated by L. Jarvik and H. Greenson). Alzheimer disease and associated disorders 1:3-8.

(2) Strassnig M, Ganguli M (2005) About a peculiar disease of the cerebral cortex: Alzheimer’s original case revisited. Psychiatry 2:30-33.

(3) Amihaesei IC, Cojocarut E, Mungiu OC (2013) Alzheimer–certitudes and hypotheses. Revista medico-chirurgicala a Societatii de Medici si Naturalisti din Iasi 117:119-126.

(4) Parra-Damas A, Valero J, Chen M, Espana J, Martin E, Ferrer I, Rodriguez-Alvarez J, Saura CA (2014) Crtc1 activates a transcriptional program deregulated at early Alzheimer’s disease-related stages. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 34:5776-5787.

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