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TERAPIA ANTICÂNCER BASEADA EM PRÓ-FARMACOS

TERAPIA ANTICÂNCER BASEADA EM PRÓ-FARMACOS

Anderson K. Santos, Rodrigo R Resende

Vol. 1, N. 5, 07 de Janeiro de 2014
DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2014.01.06.005

O câncer é considerado uma doença de alto nível de complexidade. Os fatores que determinam o início, a progressão e a propagação tumoral são diversificados e podem agir sinergicamente para a formação da neoplasia, ou formação de novos tecidos, no caso, o câncer. As células tumorais possuem diferentes perfis de crescimento e invasividade (capacidade de invadir tecidos outros que não o próprio a que pertence) que dependem em grande parte do tecido de origem. Elas possuem uma capacidade de adaptação muito superior quando submetidas a condições diferentes do tecido de origem numa proporção diferente das células sadias.

O metabolismo das células tumorais é grandemente alterado para manter a alta taxa de crescimento e intensa mobilidade. Nesse contexto, algumas proteínas podem ser produzidas em maior quantidade, sendo este o maior foco das pesquisas, principalmente para diagnóstico como potenciais marcadores tumorais. Uma forma proposta pelos cientistas para parar a progressão do tumor é utilizar da própria atividade aumentada de enzimas nas células doentes para selecionar um medicamento capaz de matá-las, especificamente, diminuindo grandemente os efeitos colaterais encontrados pelos principais tratamentos quimioterápicos que agem em todo organismo, incluindo as células sadias.

Com esse intuito, um grupo de pesquisa da universidade americana Stony Brook, liderados pelo cientista Dr. Nobuhide Ueki, identificaram duas proteínas que estão aumentadas em diversos tipos de câncer, a Catepsina L (CTCL) e histona deacetilase (HDAC) . Estas enzimas degradam proteínas em regiões específicas, essa propriedade pode ser utilizada para produzir medicamentos em sua forma pró-fármaco. Pró-fármaco é uma classe de drogas que é produzida na sua forma inativa e é ativada após o início da sua metabolização no organismo, a degradação pode ser feita justamente por proteínas com a propriedade catalítica da CTCL e HDAC.

Foi proposta a utilização de um aminoácido modificado quimicamente, uma lisina acetilada, ligada à droga, tornando-a um pró-fármaco. A droga não é seletiva, mas tem sua toxicidade celular diminuída quando ligada a esse grupo químico. Assim, o paciente ingere a droga, mas ela só será metabolizada pela célula que possui uma maior quantidade das enzimas CTCL e HDAC, ou seja, a célula cancerosa. Ao ser metabolizada, a droga volta a sua forma ativa e tóxica, matando especificamente aquelas células. Como a citoxicidade ocorre somente em células tumorais o impacto do tratamento do câncer para o organismo torna-se bem reduzido. O grupo testou em camundongos enxertados com adenocarcinoma de cólon humano e foi verificada uma alta especificidade quanto ao alvo, aumentando a sobrevida do animal. Adenocarcinoma é um câncer (neoplasia malígna) que se origina em tecido glandular. Para ser classificado como um adenocarcinoma, as células não necessariamente precisam fazer parte de uma glândula, contanto que elas tenham características secretórias. Esta forma de carcinoma pode ocorrer em alguns mamíferos, incluindo humanos. O termo adenocarcinoma é derivado de ‘adeno’, que significa ‘pertencente a uma glândula’ e ‘carcinoma’, que descreve um câncer que se desenvolveu em células epiteliais.

Neste estudo, a purumicina foi utilizada como droga modelo para padronizar a técnica, é uma droga altamente tóxica e pouco seletiva ao alvo, agora se espera que seja possível adaptar a técnica para medicamentos já utilizados na quimioterapia humana e assim melhorar a qualidade de vida dos pacientes acometidos dos mais diversos tipos de câncer.

As propriedades do pró-fármaco são diferentes do fármaco convencional no que se refere à velocidade de absorção, tempo na circulação, velocidade de metabolização e eliminação. Por isso, a adaptação dos medicamentos para esta técnica irá requerer a reavaliação de todas essas propriedades, os autores do trabalho relatam que poderá ser gerada uma nova geração de drogas anticâncer, mais específicas e com menos efeitos colaterais para os pacientes, se iniciativas como a deles forem seguidas por outras instituições de pesquisa e empresas do ramo de desenvolvimento de fármacos.

 profarmaco

Figura 1: Duas enzimas foram encontradas estar aumentadas em diversos tipos de câncer, a Catepsina L (CTCL) e histona deacetilase (HDAC) . Estas enzimas degradam proteínas em regiões específicas, essa propriedade pode ser utilizada para produzir medicamentos em sua forma pró-fármaco. Foi proposta a utilização de um aminoácido modificado quimicamente, uma lisina acetilada, ligada à droga, tornando-a um pró-fármaco. A droga não é seletiva, mas tem sua toxicidade celular diminuída quando ligada a esse grupo químico. Assim, o paciente ingere a droga, mas ela só será metabolizada pela célula que possui uma maior quantidade das enzimas CTCL e HDAC, ou seja, a célula cancerosa, levando esta à morte seletiva.

1. Ueki N, Lee S, Sampson NS, Hayman MJ. Selective cancer targeting with prodrugs activated by histone deacetylases and a tumour-associated protease. Nat Commun. 2013;4:2735. PubMed PMID: 24193185. Epub 2013/11/07. eng.

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