SUPEREXPRESSÃO DE HER-2 EM CARCINOMAS MAMÁRIOS FEMININOS ASSOCIADA A LIPID RAFTS E A LIPOGÊNESE

SUPEREXPRESSÃO DE HER-2 EM CARCINOMAS MAMÁRIOS FEMININOS ASSOCIADA A LIPID RAFTS E A LIPOGÊNESE

¹Marlon Guilherme Nunes Dos Santos; ²Nazir Felippe Gomes.

¹Biólogo especializado em Oncologia Clínica. Centro Universitário UNA: Av. João Pinheiro, 515, Centro, Belo Horizonte/MG – Brasil. CEP: 30130-180.E-mail para correspondência: biologia.marlon@gmail.com

²Fisioterapeuta, Msc Patologia Geral. Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG. Av. Professor Alfredo Balena, 110, Santa Efigênia, Belo Horizonte/MG – Brasil CEP: 30130-100.

Edição Vol. 4, N. 16, 15 de Outubro de 2017

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2017.10.15.005

A célula é uma estrutura funcional que permite a vida através de complexos processos químicos, físicos e biológicos. Um dos processos de sobrevivência da célula é a reprodução, que se dá em fases, momento em que o DNA é replicado. Ao longo deste processo existem pontos de checagem, capazes de classificar a replicação como correta ou não. Mesmo havendo um grande aparato para evitar que os produtos dos processos mutagênicos sejam levados adiante, as células acumulam diferentes mutações somáticas sequenciais em genes específicos, que podem desencadear o câncer.

O câncer de mama é o tipo que mais acomete as mulheres, e aquelas que apresentam superexpressão do EGFR Her-2 possuem pior prognóstico. Este é um estudo de revisão bibliográfica que que tem o objetivo de abordar a superexpressão do receptor de superfície celular Her-2 associado a lipidrafts em células de carcinomas mamários, e dissertar brevemente sobre as vias metabólicas para síntese de lipid rafts e a possibilidade de sua eliminação para auxílio ao tratamento de pacientes com câncer de mama com superexpressão de Her-2. Foi observado que o Her-2 e os outros componentes da mesma família de receptores são ancorados às células através de estruturas lipídicas denominadas lipid rafts, e que pode ser possível eliminar a célula tumoral com superexpressão de Her-2 atacando a via de síntese das lipid rafts, o que pode melhorar o tratamento ao paciente. 

INTRODUÇÃO

A célula é uma estrutura funcional que permite a vida através de complexos processos químicos, físicos e biológicos, tendo esta unidade grande importância sobre a existência do indivíduo (Carvalho e Recco-Pimentel, 2013).

Os processos de multiplicação e diferenciação celulares são regulados por múltiplos fatores que, em conjunto, promovem o início do ciclo de divisão celular, fazem a verificação da organização das bases nitrogenadas e analisam a presença de mutações, entre outras funções, permitindo a continuação do ciclo de divisão celular ou interrompendo-o e conduzindo a célula à apoptose (Junqueira e Carneiro, 2005). 

Através de diferentes eventos sequenciais a célula parte de um estágio de quiescência e se divide, originando duas células-filhas. Este evento é classificado em fases, que são agrupadas em um processo denominado ciclo celular (Aldana, Arias e López, 2012).

De acordo com Junqueira e Carneiro (2005), o ciclo celular é dividido nas fases G1, S, G2 e M, e o produto final desejado é a replicação do material genético da célula original e a formação de duas células-filhas idênticas. 

Dentro deste processo, existem pontos de checagem, onde proteínas específicas analisam a sequência do DNA formado e determinam a continuação ou a interrupção do ciclo celular. Estas proteínas são classificadas como proto-oncogenes (quando impedem a continuação da reprodução, devido a uma falha detectada), oncogenes (proto-oncogenes que perdem a sua função e não conseguem impedir a continuação do ciclo reprodutivo) e supressores de tumor (genes que induzem a célula potencialmente mutada à apoptose). Desta maneira, todos estes mecanismos auxiliam na eliminação da produção de células cancerígenas (Junqueira e Carneiro, 2005). 

Contudo, mesmo havendo um grande aparato funcional para evitar que os produtos dos processos mutagênicos sejam levados adiante, as células acumulam diferentes mutações somáticas sequenciais em genes específicos, que podem desencadear o processo de carcinogênese (Aldana, Arias e López, 2012). 

Quando tem sucesso, a carcinogênese confere à célula a capacidade de evasão dos processos anti-carcinogênicos (como a atuação de genes supressores de tumor e de vias de reparo do DNA), replicação celular descontrolada (visto que a célula ficará estacionada na fase S do ciclo celular), aporte nutricional (dado através da angiogênese) e escape à resposta imunológica (Alvarenga et al, 2014).

Dentre os diversos tipos de câncer que afetam a humanidade, os tumores malignos de mama feminina são o tipo mais comum no mundo, à exceção do câncer de pele não-melanoma, de acordo com as estatísticas apresentadas pelo National Cancer Institute (NCI) para 2017. Ainda de acordo com o referido instituto, são estimados cerca de 252.710 novos casos de câncer de mama em 2017 nos Estados Unidos, e mais de 40 mil mortes. 

No Brasil, é estimado que haja o aparecimento de 57.960 novos casos de câncer de mama em 2017, e 14.388 óbitos, de acordo com dados do Instituto Nacional do Câncer (INA, 2017).

De acordo com Cirqueira et al (2011), os cânceres de mama podem ser classificados observando-se características clínico-patológicas usuais (como tamanho tumoral e expressão de receptores de superfície celular), conforme descritos em subgrupos abaixo: 

Luminal A

Suas células possuem similaridade com as células normais que ficam em contato com o lúmen dos ductos mamários. Com relação aos demais subtipos de câncer de mama, este é o que apresenta melhor prognóstico. São incluídos neste grupo os tumores positivos para receptor de estrogênio, receptor de progesterona, e negativos para superexpressão de Her-2. 

Luminal B

Possuem, geralmente, receptores hormonais positivos expressos em baixos níveis, e possuem alto índice proliferativo. Caracterizam-se por apresentarem genes associados ao Her-2 e a outros genes de proliferação celular, como MK167, CCNB1 e MYBL2. 

Com relação ao luminal A, tumores luminais do tipo B apresentam pior prognóstico, e estão associados a maior possibilidade de recorrência da doença, menor sobrevida livre, bem como resistência a vários tipos de quimioterápicos. 

Superexpressão de Her-2

Possui elevada expressão da oncoproteína Her-2 (receptor do fator de crescimento epidérmico humano), e negatividade para receptores hormonais. Mais adiante, este trabalho mostrará a relação da superexpressão do Her-2 com um pior prognóstico. 

Em análise clínica, possui o segundo pior prognóstico em relação aos demais. Justifica-se a avaliação conjunta da expressão de Her-2 a outros fatores prognósticos quando da prescrição de tratamento sistêmico. Contudo, o uso de anticorpos monoclonais para o tratamento de pacientes com este tipo de câncer de mama melhora consideravelmente o prognóstico. 

Basaloide

Expressam vários tipos de genes em células basais, possuem elevado índice mitótico e necrose central. Apresenta negatividade para receptores hormonais e para superexpressão de Her-2, baixa expressão do gene BRCA1, e expressão do gene CK5. 

Por não apresentarem imunomarcadores em exames de identificação para receptores de estrogênio, receptores de progesterona, e superexpressão de Her-2, os tumores basaloides são também chamados de triplo-negativos. 

Pacientes acometidos por esta condição possuem pior prognóstico, com baixa sobrevida livre da doença e baixa sobrevida geral. 

Mama-normal like

Apresenta elevação na expressão de genes comuns as células epiteliais normais da mama, bem como negatividade para os marcadores tumorais usuais.

Claudin-low

Possuem baixa expressão de genes envolvidos em junções celulares de adesão célula-a-célula. É um carcinoma ductal invasor, com altas diferenciações metaplásica e medular. Possui padrão triplo-negativo, aumento na expressão de marcadores de transição epitelial-mesenquimal e marcadores endoteliais e linfocíticos. 

Algumas estruturas lipídicas podem servir como plataforma de ancoragem para receptores celulares (Ravacci, 2013). Os lipid rafts são estruturas localizadas na membrana celular, compostos principalmente por colesterol e fosfolipídios saturados, com capacidades de agrupamento e formação de plataformas de sinalização celular, permissão de tráfego de substâncias para os meios intra e extracelulares, polarização de membrana e migração celular (Menendez, Vellon e Lupu, 2004).

Alguns estudos sugerem que os lipid rafts funcionam como interruptores de enzimas e receptores proteicos e que, ao receberem uma sinalização, desenvolvem uma resposta específica, como crescimento celular (Kreutz, 2010). 

Este estudo tem o objetivo de abordar a superexpressão do receptor de superfície celular Her-2 associado a lipid rafts em células de carcinomas mamários, e dissertar brevemente sobre as vias metabólicas para síntese de lipid rafts e a possibilidade de sua eliminação para auxílio ao tratamento de pacientes com câncer de mama com superexpressão de Her-2.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Her-2, lipid rafts e lipogênese

Presente em 20% dos cânceres de mama feminina e relacionado a um prognóstico desfavorável, o Her-2 é uma glicoproteína transmembrana receptora de tirosina quinase para fator de crescimento epidérmico, expressa pelo oncogene neu (ou Her-2/neu ou erbB-2) (Freitas, 2007), e a sua superexpressão é suficiente para induzir a célula a uma transformação neoplásica, além de estar presente em câncer de mama invasivo e metastático, lesões pré-neoplásicas, carcinoma mamário in situ, e diversas neoplasias (Menendez, Vellon e Lupu, 2004). 

As tirosinas quinases são proteínas presentes no genoma humano, com capacidade de ativar vias de sinalização para proliferação, sobrevivência, diferenciação e metabolismo através da transdução de sinais intracelulares (Freitas, 2007; Lodishet al, 2014). Associadas aos receptores de tirosina quinase, como o Her2, estas proteínas contribuem para a formação do tumor (Ravacci, 2013). 

Quando um receptor de tirosina quinase se liga ao seu fator de crescimento correspondente, e ativa uma proteína com capacidade para transmitir sinais intracelulares ao núcleo, através de segundos mensageiros, a célula manifesta diferentes comportamentos, como crescimento, proliferação e evasão das vias de apoptose (Voet, Voet e Pratt, 2014).

Existem diversas moléculas sinalizadoras que ativam os receptores de tirosinas quinases, como os fatores de crescimento epidermais (EGF); em células que sofreram mutações nos receptores de fatores de crescimento epidermais (EGFR) há o estímulo à proliferação, mesmo na ausência do fator de crescimento (a célula é, portanto, “enganada” por esta mutação) (Lodishet al, 2014).

A família dos receptores de fator de crescimento epidermal humanos (Her) mais comuns é constituída por quatro tipos: Her-1, Her-2, Her-3 e Her-4 (Lodishet al, 2014). Todos estes receptores apresentam-se na forma de monômeros, quando não estão ligados (Voet, Voet e Pratt, 2014).

Os receptores da família Her possuem ligantes externos conhecidos, exceto o Her-2, que é, por isso, considerado um “receptor órfão” que tem a capacidade de se dimerizar espontaneamente e ativar os outros três receptores de sua família (Menendez, Vellon e Lupu, 2004). De acordo com Ravacci (2013), a formação de homo ou heterodímeros de Her-2 parece acontecer em microarranjos localizados na membrana celular, chamados lipid rafts. 

Kreutz (2010) sustenta que existem proteínas que se apresentam ativas apenas quando ancoradas a lipid rafts, e Ravacci (2013) defende a hipótese de que existe uma correlação entre o aumento da expressão de Her-2 quando há o aumento da produção de lipid rafts. 

Estas duas informações sugerem o entendimento de que as atividades de lipid rafts e receptores Her-2 estão intimamente relacionadas e, mais além, que a atuação desses receptores de membrana depende da existência de lipid rafts. 

Conforme anteriormente explicitado, a formação dos lipid rafts proporciona mudanças marcantes de comportamento em células que apresentam alterações mutagênicas nos receptores Her-2 (Menendez, Vellon e Lupu, 2004; Kreutz, 2010; Ravacci, 2013).

É necessário, então, entender os mecanismos de desenvolvimento do câncer de mama Her-2 positivo a partir dos processos celulares lipogênicos, o que possibilitaria o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para interferir nos processos de surgimento e de avanço do câncer (Menendez e Lupu, 2007).

Ácidos graxos são constituintes de grande importância para a formação de membranas lipídicas e, em animais, há duas formas de adquirir estes componentes: através da alimentação (via exógena) e através da síntese endógena mediada por FASN (Fatty Acid Synthase), de acordo com Menendez e Lupu, 2007.

A atividade de FASN apresenta como produto final ácido palmítico, frequentemente utilizado na produção de lipid rafts (Ravacci, 2013). Considerando esta informação, é possível sugerir que o aumento da atividade de FASN promove uma produção aumentada de lipid rafts, que por consequência eleva os níveis de Her-2 na superfície celular.

Ravacci (2013) ainda explicita que a produção excessiva de palmitato pode fornecer um feedback negativo à célula, que pode desencadear processos de lipólise e apoptose. Contudo, em células de carcinoma mamário com superexpressão de Her-2, ocorre a conversão do ácido palmítico e seu armazenamento na forma de triglicérides, através da atuação da enzima Receptor-? Ativado por Proliferador de Peroxissomo (PPAR?), além de tornar viável a captação e o carreamento de lipídios importantes nos processos de proliferação celular.

A ativação de PPAR-? leva à produção da proteína adiponectina, aumentando os níveis da proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK), e diminuindo a lipólise e a exportação de ácidos graxos para o sangue (Voet, Voet e Pratt, 2014), o que sugere ser mais um processo de controle da produção de lipid rafts. 

Para que haja a ativação de uma via de sinalização mediada pelo receptor de tirosina quinase Her-2, deve haver um ligante que promoverá a dimerização de Her-2 a outro receptor de sua família (comumente Her-1 ou Her-3), a fosforilação de suas extremidades intracelulares, o desencadeamento de cascatas transcricionais mediadas por segundos mensageiros (especialmente vias de sinalização através de Ras-Raf1 e PI3K, que desencadeiam sínteses de DNA e de glicogênio, respectivamente), a codificação dos sinais no núcleo celular e a expressão fenotípica resultante de processos de crescimento, proliferação e imortalização celulares (Ravacci, 2013; Voet, Voet e Pratt, 2014). A figura 1 exemplifica um processo de sinalização iniciado em um receptor de tirosina quinase. 

supressao

 

Figura 1: Transdução de sinais de um receptor de tirosina quinase (adaptado de Voet, Voet e Pratt, 2014). 

A proteína Her-2, quando superexpressa, é responsável por um pior prognóstico para o câncer de mama (Menendez, Vellon e Lupu, 2004), e sua hiperatividade está associada à ancoragem destes receptores aos lipid rafts (Ravacci, 2013). 

Atualmente, para este tipo de carcinoma mamário, é utilizado como recurso primário o anticorpo monoclonal Trastuzumabe (Herceptin®), que pode ser associado ao uso do também anticorpo monoclonal Pertuzumabe (Perjeta®). O Trastuzumabe atua na porção extracelular do EGFR Her-2, impedindo a sua dimerização. Já o Pertuzumabe atua como agente impeditivo de heterodimerização entre Her-2 com Her-3 ou Her-4 (Genetech Inc., 2014). 

Menendez, Vellon e Lupu (2004), demonstraram que algumas variações do carcinoma mamário com superexpressão de Her-2 apresentaram resistência ao tratamento com o anticorpo monoclonal Trastuzumabe. 

Kreutz (2010), sugere que algumas proteínas de superfície celular, como o EGFR Her-2 somente se tornam ativas se estiverem associadas aos lipid rafts, e Ravacci (2013) sustenta que há proporcionalidade direta de aumento de níveis de lipid rafts e de superexpressão de Her-2.

Considerando que a hiperativação da proteína Her-2 depende de uma mutação no gene p185Her-2/neu, que a produção excessiva de lipid rafts ocorre em consequência da produção exagerada de triglicerídeos, e que a síntese desses é dependente de FASN e PPAR?, que a homo ou heterodimerização do receptor de tirosina quinase Her-2 é capaz de ativas vias transcricionais para sinais de crescimento, reprodução e sobrevivência celulares, e que existem estudos que comprovam a resistência de alguns tipos de carcinomas mamários resistentes à ação de Trastuzumabe, é possível inferir que além do uso de drogas-alvo que atuem nos sítios de ligações dos EGFR da família Her, devem ser estudadas as vias de síntese de segundos mensageiros que impeçam a sua produção (como FASN e PPAR?).

CONCLUSÃO

A célula é uma estrutura dinâmica e multifuncional do organismo que possibilita a vida através de complexos mecanismos de síntese de substâncias, crescimento, sobrevivência e morte. Existem proteínas especificas para checagem de falhas na produção do DNA; contudo, mesmo com um ativo aparato de checagem, mutações somáticas sequenciais são acumuladas em genes específicos, o que pode desencadear a carcinogênese. O processo de formação do câncer proporciona a célula replicação descontrolada, aporte nutricional, escape a resposta imune e imortalidade. 

Desta forma, o câncer pode se desenvolver a partir de diferentes tipos celulares, cada um com características peculiares, surgindo, portanto, diferentes tipos de doenças. 

Nos casos de tumores malignos de mama, mais comuns em mulheres, o Instituto Nacional do Câncer (INCA) e o National Cancer Institute (NCI) mostram resultados estatísticos onde este tipo de doença é classificado como o mais incidente em mulheres, dentro das populações brasileira e estadunidense, respectivamente. Contudo, diferentes são os tipos de câncer de mama, bem como os seus prognósticos e tratamentos. 

É possível observar que o câncer de mama com superexpressão do receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 (Her-2), proporciona prognóstico ruim a pacientes com tumores malignos de mama, especialmente quando analisados em conjunto a outros fatores clínicos. Ainda, os receptores da família Her (1, 2, 3 e 4) podem atuar em conjunto, como dímeros, proporcionando um prognóstico ainda pior. 

Porém, o Her-2 depende de estruturas de membrana dinâmicas e funcionais que possibilitem a sua ancoragem às membranas plasmáticas das células. As lipid rafts são microarranjos compostos basicamente por lipídeos, com grande mobilidade, capazes de fixar receptores proteicos em sua estrutura. Estudos (Kreutz, 2010; Ravacci, 2013; Menendez, Vellon e Lupu, 2004) mostram que os receptores da família Her (especialmente Her-2) são superexpressos nas lipid rafts, atuando em conjunto, proporcionando um pior prognóstico e dificultando o tratamento do paciente. 

A maior parte dos estudos analisados apresentam formas de eliminação das células tumorais de câncer de mama com superexpressão de Her-2 através de quimioterápicos e anticorpos monoclonais. Contudo, apenas um estudo mostra a possibilidade de interrupção deste tipo de câncer através da eliminação de lipd rafts com o uso de um detergente específico (ácido docosahexanóico ou DHA). 

Considerando a incidência de câncer de mama apresentada por institutos de pesquisa do câncer renomados, o prognóstico ruim para pacientes que apresentam superexpressão de Her-2, e a relação de receptores de fator de crescimento epidérmico humano a microdomínios lipídicos de membrana plasmática (lipid rafts), é possível concluir que pode ser eficaz atacar uma via de produção de lipídeos (como a responsável pela síntese de lpid rafts), atuando como adjuvante ao tratamento com quimioterápicos e anticorpos monoclonais. 

Em tempo, deve-se considerar que faz-se necessário o fomento a pesquisas que ampliem os horizontes dos cientistas acerca de possíveis diferentes maneiras de eliminação e cura do câncer. 

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