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REVOLUCIONANDO O TRATAMENTO DA DOR: Produção De Morfina Via Glicose Com Leveduras Recombinantes

REVOLUCIONANDO O TRATAMENTO DA DOR: Produção De Morfina Via Glicose Com Leveduras Recombinantes

Fernanda Maria Policarpo Tonellia, Flávia Cristina Policarpo Tonellib, Rodrigo R Resendea

a Instituto Nanocell
b Laboratório de Química de Proteínas/ Departamento de Farmácia/CCO/UFSJ

Edição Vol. 2, N. 15, 27 de Julho de 2015

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2015.07.27.003

Quando se menciona o termo transgênico, grande parte das pessoas sente medo associando-o a fatos negativos. No entanto, já abordamos previamente neste jornal várias aplicações benéficas de transgênicos: seja para melhoria na produção de alimento para consumo humano (http://www.nanocell.org.br/transgenia-de-peixes-a-microinjecao-em-foco/), para produção de vacina (http://www.nanocell.org.br/vacina-contra-tuberculose-em-capsulas-de-alface/) e soro (http://www.nanocell.org.br/plantas-de-tabaco-transgenicas-para-producao-de-anticorpo-funcional-contra-o-virus-da-raiva/), e no combate à dengue (http://www.nanocell.org.br/explosao-de-aedes-aegypti-explosao-da-dengue-chikungunya-e-zika-novas-tecnologias-para-acabar-com-eles-e-detecta-los/ e http://www.nanocell.org.br/transgenia-a-servico-da-qualidade-de-vida-combate-a-dengue/).

Apresenta-se neste texto mais uma benéfica possível aplicação de organismos geneticamente modificados (OGMs): leveduras transgênicas para a produção de morfina via açúcar.

A morfina é uma substância analgésica muito potente (1), utilizada em casos de grandes dores como em pós-operatórios, queimaduras graves e para o alívio de dores associadas a alguns tipos de câncer (2).

Pode ser obtida a partir da planta conhecida por papoula (Papaver somniferumFigura 1a), assim como o ópio (3), mas a empregada atualmente para alívio da dor é de origem sintética, feita em laboratório.

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Figura 1:a. Papaver somniferum, a papuola. b. Morfina.

No entanto, por possuir estrutura química de certo nível de complexidade (Figura 1b), a síntese da morfina não é tarefa tão fácil.

Assim sendo, esforço de vários cientistas vem sendo empreendido em se tentar desvendar quais são os passos de síntese desta molécula pela papoula: quais enzimas (proteínas) e intermediários estão envolvidos na construção dessa molécula tão complexa.

Finalmente, neste ano descobriu-se como a planta P.somniferum converte açúcar em morfina (4), e sinalizou-se para a possibilidade futura de produção deste potente analgésico utilizando-se fermentação – método aplicado na produção de cerveja.

A SÍNTESE DA MORFINA NA P.somniferum

A síntese da morfina nesta planta requer a geração de um intermediário conhecido por S-reticulina. Este é depois convertido em R-reticulina, e este é por fim convertido à morfina.

Os passos reacionais de glicose à S-reticulina já haviam sido desvendados, assim como os que levam de R-reticulina à morfina. Assim sendo, a lacuna era se descobrir como a S-reticulina se convertia em R-reticulina: o que foi desvendado recentemente.

A proteína, produto do gene chamado STORR, é a responsável por este passo reacional (4).

BASE EXPERIMENTAL DA DESCOBERTA

Sabia-se previamente que o produto do gene COR é responsável por catalisar passos reacionais da síntese da morfina após geração de R-reticulina. No entanto, todas as vezes que se tentava interferir na produção da proteína COR usando RNA interferente (que inibe a produção da proteína) (Figura 2), havia um acúmulo de S-reticulina, o predecessor na síntese.

Este RNA interferente é fornecido às células-alvo como molécula de dupla fita de sequência complementar ao RNA mensageiro (mRNA) do gene alvo em uma das fitas. A dupla fita é processada no interior celular para liberar apenas a fita simples complementar, que é posicionada no mRNA de interesse com auxílio de proteínas de um complexo chamado RISC. Uma vez pareados o mRNA alvo e a fita do interferente o mRNA é degradado, não sendo capaz de produzir a proteína que este codifica. Logo, o RNA interferente (siRNA) contra o gene COR ocasiona redução na produção da proteína COR.

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Figura 2: O RNA interferente para o gene COR reduz a produção da proteína COR, ao induzir a degradação de seu mRNA codificador.

Mas, por qual razão havia acúmulo de S-reticulina se o passo catalisado por COR não se relaciona diretamente com este intermediário?

Cientistas então deduziram que o RNA interferente também se anelava a outros mRNAs e não só ao de COR. Investigando esta possibilidade encontraram o gene STORR.

STORR codifica para o mRNA, e este por sua vez uma proteína, capaz de converter S-reticulina a R-reticulina (Figura 3) (4).

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Figura 3: STORR converte S-reticulina à R-reticulina em dois passos reacionais.

Assim, conhece-se atualmente todos os passos reacionais e as proteínas envolvidas para se converter o açúcar glicose no potente analgésico morfina (5).

LEVEDURAS COMO BIOFÁBRICAS DE MORFINA

Já foram realizados testes em leveduras, quando recebem o DNA codificador de STORR, se tornam capazes de converter S-reticulina em R-reticulina, ou seja, a proteína STORR é funcional não apenas na papoula, mas também em leveduras (5), o que abre grandes possibilidades para a produção em larga escala da morfina usando biofábricas de leveduras.

Assim sendo, agora os cientistas se dedicam a transferir para leveduras as sequências codificadoras de todas as proteínas envolvidas na síntese da morfina, para que estes organismos geneticamente modificados também possam converter açúcar em morfina. Até o momento já se obteve a conversão de glicose em S-reticulina (5).

Esta tarefa não é simples de ser realizada, mas uma vez realizada com sucesso, permitirá a obtenção de morfina a partir de glicose, evitando-se a necessidade de rotas complexas de síntese em laboratório de serem empregadas. Ou seja, usando-se as leveduras modificadas geneticamente, se obterá morfina num processo semelhante ao utilizado para produção de cerveja: fermentação, e a um custo muito mais baixo!

PERSPECTIVAS FUTURAS

Utilizar micro-organismos geneticamente modificados para se obter moléculas que podem ser utilizadas como medicamento já é uma realidade. A insulina, por exemplo, já é produzida há algum tempo usando-se bactérias geneticamente modificadas.

Este tipo de produção dispensa o uso de diversos reagentes requeridos para a síntese orgânica, permite a geração de uma linhagem comercial de bactéria recombinante que pode ser usada na produção do fármaco em diversos laboratórios pelo mundo, aumentando assim a oferta para fins terapêuticos.

Além disso, abre-se caminho para estudos que viabilizem, a partir de alterações nas vias de síntese no interior de micro-organismos, a obtenção de novas drogas derivadas da droga de interesse – com possibilidade de menos efeitos colaterais e maior eficácia.

É a biotecnologia revolucionando o acesso humano aos medicamentos!

Referências

  1. Silva N.S.F. et al. 2004. Efeitos observados com diferentes doses de morfina subaracnóidea em ratos. Rev. Bras. Anestesiol. 54(1): 15-21.

  2. Dantas, T. Morfina. Disponível através do link <http://www.mundoeducacao.com/drogas/morfina.htm>

  3. CEBRID (Centro Brasileiro de Informações
    sobre Drogas Psicotrópicas) – UNIFESP.Ópio e Morfina.Disponível através do link <http://www.cebrid.epm.br/folhetos/opio_.htm>.

  4. Winzer, T. et al. 2015. Morphinan biosynthesis in opium poppy requires a P450-oxidoreductase fusion protein. Science. Disponível através do link <http://www.sciencemag.org/content/early/2015/06/24/science.aab1852 >.

  5. Service, R.F. Final step in sugar-to-morphine conversion deciphered. Science. 2015. Disponível através do link <http://news.sciencemag.org/biology/2015/06/final-step-sugar-morphine-conversion-deciphered>.

  6. DeLoache, W.C. 2015. An enzyme-coupled biosensor enables (S)-reticuline production in yeast from glucose.Nature Chemical Biology 11, 465–471.

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