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REPARO DE DNA: Consertando Um Carro Em Movimento

REPARO DE DNA: Consertando Um Carro Em Movimento

Mauro Cunha Xavier Pinto

Edição Vol. 3, N. 2, 03 de Novembro de 2015

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2015.11.03.003

O Prêmio Nobel de Química 2015 foi concedido aos cientistas Tomas Lindahl, Paul Modrich e Aziz Sancar pela descoberta dos mecanismos de reparo do DNA.

Imagine consertar um carro em movimento com materiais que você encontra pelo seu trajeto. Complicado não? Pois é, nossas células fazem algo parecido todos os dias para manter o funcionamento de órgãos e dos tecidos. Por incrível que pareça, uma das peças que mais sofre desgaste nas células é o DNA, o qual resulta da interação dele com moléculas reativas de processos biológicos ou por ação de fatores ambientais como a radiação ultravioleta (UV).

A molécula de DNA, que consiste num conjunto de nucleotídeos com as bases adenina, guanina, citosina e timina, é responsável por carregar as informações genéticas que governam todas as ações das células e, consequentemente, o funcionamento do corpo (veja mais em http://www.nanocell.org.br/dna-de-4-helices-novo-modelo-da-molecula-pode-ser-uma-nova-opcao-de-tratamento-contra-o-cancer/). Estas informações foram acumuladas por bilhões de anos e mantê-las intactas é importante para o bom funcionamento dos organismos. A alteração desta informação pode ser inócua, porém, às vezes, pode levar ao desenvolvimento de doenças genéticas, envelhecimento e câncer (veja mais em http://www.nanocell.org.br/cegueira-e-o-agucar-da-audicao-o-senso-comum-e-a-observacao-cientifica/).

Neste ano de 2015, o Prêmio Nobel de Química foi concedido aos pesquisadores Tomas Lindahl, Paul Modrich e Aziz Sancar que descreveram os mecanismos pelos quais as células reparam seu DNA e protegem a informação genética. Eles descobriram que as células contam com um exército de enzimas capazes de encontrar falhas, cortar sequências danificadas e restaurar o DNA (1).

Screen Shot 2015-11-03 at 1.38.12 PM Figura 1. Estrutura do DNA. Ilustração por Johan Jarnestad, The Royal Swedish Academy of Sciences.

TOMAS LINDAHL – UMA PEÇA FRÁGIL PRECISA DE REPARO CONSTANTE

A primeira descoberta que levou a este Prêmio Nobel foi feita na década de 1960 (2). O cientista Tomas Lindahl descobriu que a molécula de DNA era frágil e que sofria milhares de danos potencialmente devastadoras ao genoma ao longo do tempo, em uma frequência que impossibilitaria a vida na terra. Ele concluiu que mecanismos de reparo do DNA seriam necessários para manter a molécula íntegra, o que inaugurou um novo campo da ciência.

Lindahl estudou as enzimas responsáveis pelo reparo das bases de citosina no DNA de bactérias. A citosina é normalmente pareada com guanina, porém quando sofre um dano químico, ela acaba se pareando com a adenina. Em 1974, Lindahl publicou um trabalho mostrando como enzimas eram capazes de remover as citosinas defeituosas do DNA de bactérias. Este processo hoje conhecido como Reparo por Excisão de Bases começa com a enzima glicosilase removendo a base do DNA e termina com outras enzimas retirando o nucleotídeo do DNA. A molécula de DNA é restaurada pela DNA polimerase, que insere um novo nucleotídeo, e pela DNA ligase que sela a molécula de DNA. Posteriormente, Lindahl foi capaz de mostrar que este mecanismo também ocorre em células humanas.

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Figura 2. Reparo por excisão de base. Ilustração por Johan Jarnestad, The Royal Swedish Academy of Sciences.

AZIZ SANCAR – O IMPACTO DO AMBIENTE NO DNA

O segundo pesquisador laureado com o Prêmio Nobel foi Aziz Sancar descreveu o mecanismo de reparo por excisão de nucleotídeos, que é responsável por consertar o DNA após danos causados pela luz ultravioleta (UV) (3).

Inicialmente, Sancar estava interessado em entender como bactérias eram capazes de resistir a altas doses de luz UV. Para isso, ele clonou um gene responsável por codificar uma enzina chamada fotoliase e modificou bactérias para que tivessem uma expressão aumentada desta enzima, aumentando à resistência das bactérias a luz UV. Posteriormente ele identificou, isolou e caracterizou as enzimas uvrA, uvrB e uvrC e mostrou que estas enzimas podem identificar o dano causado pela luz UV ao DNA. Uma vez identificado o dano, estas enzimas fazem dois cortes nas fitas de DNA do tamanho de 12-13 nucleotídeos e removem a parte danificada. Posteriormente, outras enzimas preenchem e selam a molécula de DNA.

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Figura 3. Reparo por excisão de nucleotídeos. Ilustração por Johan Jarnestad, The Royal Swedish Academy of Sciences.

PAUL MODRICH – CONSERTANDO MAL-ENTENDIDOS.

O último laureado pelo Prêmio Nobel de Química de 2015 foi Paul Modrich que viu sua carreira mudar quando ele começou a trabalhar com a enzima Dam metilase (4). Em bactérias, esta enzima liga pequenas cadeias de carbono (grupos metil) nas fitas de DNA, que servem como sinais nestas moléculas. Os grupos metil marcam as fitas-mãe, que servem como molde para novas fitas de DNA e não apresentam grupos metil.

O principal trabalho de Modrich foi publicado em 1989, quando ele explicou como o mecanismo de reparo de bases mal pareadas funciona em bactérias. Ele demonstrou que quando a enzima DNA polimerase adiciona bases desemparelhadas ao DNA, as enzimas MutS e MutL encontram este erro e recrutam a enzima MutH, uma endonuclease. A enzima MutH se liga a fita de DNA metilada (fita-mãe) e promove o corte na fita não-metilada (fita-filha), permitindo a remoção dos nucleotídeos mal-pareados. Uma vez removido o erro, a DNA polimerase promove uma nova síntese com nucleotídeos corretos.

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Figura 4. Reparo de bases mal pareadas. Ilustração por Johan Jarnestad, The Royal Swedish Academy of Sciences.

A IMPORTÂNCIA DO REPARO DO DNA NA SAÚDE DOS INDIVÍDUOS

Todos os dias os mecanismos de reparo do DNA consertam milhares de lesões causadas pela radiação UV, cigarros, poluição e compostos químicos aos quais somos expostos que continuamente danificam o DNA. Além disso, alterações espontâneas que ocorrem durante a divisão celular também são reparadas, mantendo o DNA íntegro e as funções celulares estáveis. Estes mecanismos são fundamentais à vida pois uma falha no reparo do DNA pode levar ao surgimento de doenças como o câncer e ao colapso do sistema. Os trabalhos de Lindahl, Sancar, Modrich representam um grande avanço no nosso entendimento sobre as moléculas de DNA e foram essenciais para o desenvolvimento das técnicas atuais de biotecnologia e também de várias drogas antitumorais.

Referências

1- Ann Fernholm. DNA repair – providing chemical stability for life. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2015.

2- Lindahl, T. (1974) An N-Glycosidase from Escherichia coli That Releases Free Uracil from DNA Containing Deaminated Cystosine Residues, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 71(9), 3649–3653.

3- Sancar, A. and Rupp, W. D. (1983) A Novel Repair Enzyme: UVRABC Excision Nuclease of Escherichia coil Cuts a DNA Strand on Both Sides of the Damaged Region, Cell, 33(1), 249–260.

4- Lahue, R. S, Au, K. G. and Modrich, P. (1989) DNA Mismatch Correction in a Defined System, Science, 245(4914), 160–164.

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