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REMENDANDO UM CORAÇÃO PARTIDO! Transformando Tecido Cicatricial Humano Em Células Do Músculo Cardíaco

REMENDANDO UM CORAÇÃO PARTIDO! Transformando Tecido Cicatricial Humano Em Células Do Músculo Cardíaco

Edição Vol. 2, N. 05, 23 de Dezembro de 2014

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2014.12.22.006

Cientistas identificaram o “cocktail” genético que pode transformar uma célula de tecido cicatricial humano em uma célula do músculo do coração.

Um estudo recém-publicado por cientistas dos Institutos Gladstone detalha como pesquisadores transformaram a classe de células que formam o tecido de cicatrização humano nas células que se assemelham muito com as do coração batendo.

Na sequência de um ataque cardíaco, as células musculares dentro da região mais afetada paralisam-se. Elas param de bater. Elas morrem. E elas se tornam no tecido cicatricial. Uma vez que essas células musculares morrem, elas não podem ser trazidas de volta à vida. Para um sobrevivente do ataque cardíaco, isso significa viver o resto de sua vida com insuficiência cardíaca e ter um coração danificado que já não pode bater em sua plena capacidade. Os sobreviventes muitas vezes têm dificuldade em se exercitar, caminhar longas distâncias ou mesmo subir um lance de escadas.

Mas agora, os cientistas dos Institutos Gladstone revelaram em um novo estudo que este dano não precisa ser permanente: eles encontraram uma maneira de transformar a classe de células que formam o tecido de cicatrização humano naquelas que se assemelham às células do coração batendo.

Em 2013, esses cientistas transformaram células cardíacas de cicatrizes, formando parte de uma classe de células conhecidas como fibroblastos, em células do músculo cardíaco que batem em camundongos vivos (1) (Figura 1) (Perceberam a importância de se usar animais em pesquisa? Se não fossem esses camundongos muitas pessoas teriam que ser usadas como cobaia, seus corações arrancados e testados em outras pessoas.). Estes trabalhos foram realizados pelos pesquisadores do Laboratório de Pesquisa de Células-Tronco e Cardiovascular do professor Dr. Deepak Srivastava, e também revelaram que eles têm feito o mesmo com células humanas em uma placa de Petri, um tipo de placa para cultura de células (2).

tecido_cicatricial

Figura 1: Uma célula adulta se transformando em outra célula adulta, com função totalmente diferente da inicial.

Transdiferenciação para células cardíacas

A diferenciação é o processo natural em que uma célula indiferenciada, ou célula-tronco, após estímulos adequados são induzidas a se diferenciarem em células tecido-específicas, tornando-se células adultas diferenciadas (3, 4) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/a-reprogramacao-nuclear-na-inducao-de-pluripotencia/). Estas células podem ser induzidas, artificialmente a se desdiferenciarem, tornando-se células indiferenciadas, ou células-tronco novamente. Já na transdiferenciação, uma célula adulta de um tecido torna-se outra célula adulta de outro tecido sem, contudo, se desdiferenciar tornando-se células-tronco. A conquista da reprogramação em células de camundongos define o cenário para uma tentativa com células humanas (Figura 2) ((5) veja mais em http://www.nanocell.org.br/transdiferenciacao-produzindo-neuronios-a-partir-de-celulas-adultas/).

tecido_cicatricial2

Figura 2: A reprogramação direta permite aos cientistas transformarem um tipo de célula em outro, sem antes voltar para o estado pluripotente, de células-tronco.

Os fibroblastos compõem cerca de 50% de todas as células do coração e, portanto, representam um vasto conjunto de células que poderiam um dia ser aproveitadas e reprogramadas para criar um novo músculo. Os resultados do grupo do professor Srivastava servem como uma prova de conceito que os fibroblastos humanos podem ser reprogramados com sucesso em células do coração funcionais, que batem.

Em 2012, o professor Dr. Srivastava e sua equipe apresentaram na revista científica Nature que os fibroblastos poderiam ser reprogramados em células do coração funcionais, ou seja, que batem, através da injeção de apenas três genes, que juntos são conhecidos como GMT, nos corações de camundongos vivos que tinham sido danificados por um ataque cardíaco (6). Eles argumentaram que os mesmos três genes poderiam ter o mesmo efeito em células humanas. Mas experimentos iniciais com fibroblastos humanos a partir de três fontes _ células cardíacas fetaisl, células-tronco embrionárias e células da pele neonatais _ revelaram que a combinação GMT por si só não era suficiente.

Quando fora injetado GMT em cada um dos três tipos de fibroblastos humanos, nada acontecera, elas não se transformaram. Nesse sentido, voltaram à prancheta de desenho para procurar genes adicionais que poderiam ajudar a iniciar a transformação. Inicialmente, limitaram a busca para apenas 16 genes em potencial, que, em seguida, selecionados ao lado do GMT, na esperança de que pudessem encontrar a combinação certa.

A equipe de pesquisa iniciou através da injeção de todos os genes candidatos nos fibroblastos humanos. Eles, então, removeram sistematicamente cada um para ver quais eram necessários para a reprogramação, e quais eram dispensáveis. Ao final, a equipe descobriu que a injeção de um coquetel de cinco genes _ o mix de 3 genes, GMT, mais os genes ESRRG e MESP1 _ foram suficientes para reprogramar os fibroblastos em células semelhantes às do coração. Em seguida, eles descobriram que, com a adição de mais dois genes, chamados MYOCD e ZFPM2, a transformação foi ainda mais completa. Para facilitar as coisas, a equipe iniciou uma reação química conhecida como a via de sinalização de TGF-β durante os estágios iniciais da reprogramação, o que melhorou ainda mais as taxas de sucesso de reprogramação (6).

Embora quase todas as células do estudo tenham apresentado pelo menos uma transformação parcial, cerca de 20% delas eram capazes de transmitir sinais elétricos _ uma característica fundamental das células do coração funcionais. Claramente, ainda existem algumas barreiras a serem transpostas que impedem uma transformação mais completa para a maior parte das células. Por exemplo, as taxas de sucesso podem ser melhoradas através da transformação dos fibroblastos dentro de corações vivos, em vez de em uma placa de cultura, o que também fora observado durante os experimentos iniciais em camundongos.

Os próximos passos imediatos serão testar o cocktail de cinco genes no coração de mamíferos maiores, como porcos. Eventualmente, a equipe espera que a combinação de pequenas moléculas carreadoras possa ser desenvolvida para substituir o cocktail, oferecendo um método mais seguro e mais fácil de entrega.

Com mais de cinco milhões de sobreviventes de ataques cardíacos nos Estados Unidos e subindo a cada ano, esses resultados vêm em um momento crítico. Com essa nova tecnologia se estabeleceu uma base sólida para o desenvolvimento de uma forma de reverter os danos, algo que se pensava impossível, e mudando a maneira que os médicos possam tratar os ataques cardíacos no futuro.

Referências

1. Fu JD, Stone NR, Liu L, Spencer CI, Qian L, Hayashi Y, et al. Direct reprogramming of human fibroblasts toward a cardiomyocyte-like state. Stem cell reports. 2013;1(3):235-47. PubMed PMID: 24319660. Pubmed Central PMCID: 3849259. Epub 2013/12/10. eng.

2. Qian L, Srivastava D. Direct cardiac reprogramming: from developmental biology to cardiac regeneration. Circ Res. 2013 Sep 13;113(7):915-21. PubMed PMID: 24030021. Pubmed Central PMCID: 3869462. Epub 2013/09/14. eng.

3. Tonelli FM, Resende RR. A Reprogramação Nuclear na Indução de Pluripotência. Nanocell News. 2013 10/30/2014;1(2). Epub 10/30/2014.

4. Parreira RC, Sousa BR, Resende RR. 100% de Obtenção de Células-Tronco Pluripotentes Induzíveis. Nanocell News. 2013 10/30/2014;1(2). Epub 10/30/2014.

5. Resende RR. TRANSDIFERENCIAÇÃO: Produzindo Neurônios a Partir de Células Adultas. Nanocell News. 2014 10/01/2014;2(1). Epub 09/29/2014.

6. Qian L, Huang Y, Spencer CI, Foley A, Vedantham V, Liu L, et al. In vivo reprogramming of murine cardiac fibroblasts into induced cardiomyocytes. Nature. 2012 May 31;485(7400):593-8. PubMed PMID: 22522929. Pubmed Central PMCID: 3369107. Epub 2012/04/24. eng.

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