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PRIMEIRA EVIDÊNCIA DIRETA DE QUE OS NEURÔNIOS DA SÍNDROME DO X FRÁGIL PODEM SER RESTAURADOS

Edição Vol. 5, N. 9, 30 de Março de 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2018.03.30.001

Conhece alguém com traço autista, como déficits sociais e de comunicação, bem como problemas de atenção e hiperatividade? Isto pode ser devido à síndrome do X frágil, seu pior estado. Mas…. a ciência traz a cura e recursos para a nação que a desenvolve!!!

 

A síndrome do X frágil é a causa mais frequente de deficiência intelectual em homens, afetando 1 em cada 3.600 meninos nascidos. A síndrome também pode causar traços autistas, como déficits sociais e de comunicação, bem como problemas de atenção e hiperatividade. Atualmente, não há cura para este transtorno.

A síndrome do X frágil é causada por mutações no gene FMR1 no cromossomo X, que impedem a expressão do gene. Esta ausência da proteína codificada por FMR1 durante o desenvolvimento do cérebro mostrou causar a superexcitabilidade nos neurônios associados à síndrome. Agora, pela primeira vez, pesquisadores do Instituto Whitehead restauraram a atividade do gene da síndrome do X frágil em neurônios afetados usando um sistema CRISPR/Cas9 modificado que eles desenvolveram, que remove a metilação – as marcas moleculares que mantêm o gene mutante desligado – sugerindo que este método pode revelar-se um paradigma útil para identificar doenças causadas por metilação anormal.

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Figura 1: A pesquisa do New Whitehead Institute pode revelar ser um paradigma útil para identificar doenças causadas por metilação anormal. Ilustração: Steven Lee/Whitehead Institute

Essa pesquisa liderada pelo prof. Dr. Rudolf Jaenisch, é a primeira evidência direta de que a remoção da metilação de um segmento específico dentro do locus FMR1 pode reativar o gene e restaurar neurônios da síndrome X frágil.

A sequência do gene FMR1 inclui uma série de repetições de três nucleótidos (CGG) e o comprimento dessas repetições determina se uma pessoa irá ou não desenvolver uma síndrome do X frágil: uma versão normal do gene contém de 5 a 55 repetições CGG, versões com 56 a 200 repetições são consideradas com maior risco de gerar alguns dos sintomas da síndrome, e as versões com mais de 200 repetições produzirão síndrome do X frágil.

Até agora, o mecanismo que liga as repetições excessivas no FMR1 à síndrome do X frágil não era bem entendido. Mas a equipe do laboratório de Jaenisch achava que a remoção da metilação dessas repetições de nucleotídeos poderia desempenhar um papel importante ao desligar a expressão do gene.

Para testar esta hipótese, eles removeram as marcas de metilação das repetições FMR1 usando uma técnica baseada em CRISPR/Cas9 desenvolvida no laboratório. Esta técnica pode adicionar ou excluir marcas de metilação de extensões específicas de DNA. A remoção das marcas reativou a expressão do gene FMR1 para o nível do gene normal.

Estes resultados são bastante surpreendentes – este trabalho produziu quase uma restauração completa dos níveis de expressão do gene FMR1 aos níveis normais. Muitas vezes, quando cientistas testam intervenções terapêuticas, eles apenas conseguem restauração parcial, então esses resultados são substanciais.

O gene FMR1 reativado restaurou neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPS) pela síndrome do X frágil, revertendo a atividade elétrica anormal associada à síndrome. Quando os neurônios restaurados foram enxertados no cérebro de camundongos, o gene FMR1 permaneceu ativo nos neurônios durante pelo menos três meses, sugerindo que a metilação corrigida pode ser sustentável no animal.

Eles mostraram que essa desordem é reversível no nível de neurônio. Quando removem a metilação das repetições CGG nos neurônios derivados das células iPS da síndrome do X frágil, conseguiram ativação total do FMR1.

A técnica baseada em CRISPR/Cas-9 também pode ser útil para outras doenças causadas por metilação anormal, incluindo distrofia muscular facioscapulohumeral e doenças de marcação.

Este trabalho valida a abordagem de segmentação da metilação em genes e será um paradigma para os cientistas seguirem essa abordagem para outras doenças.

É a ciência demonstrando que traz a cura no conhecimento e recursos infindáveis para manter a vida. Invista você também em ciências!

Fonte: Nicole Giese Rura, Whitehead Institute; MIT

Referência

X Shawn Liu, et al., “Editing DNA methylation in the mammalian genome,” Cell, 2018; doi:10.1016/j.cell.2016.08.056

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