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Ronaldo Moraes Preto1, Morgana K. Borges Prado2

1 Graduando em Biotecnologia pela Universidade Federal de Goiás (UFG), Goiás, Brasil

2 Biomédica, mestre e doutora em Ciências pelo programa de pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo (FMRP/USP) e docente do Centro Universitário de Mineiros, Campus de Trindade (UNIFIMES), Goiás, Brasil

Edição Vol. 8, N. 10, 04 de outubro de 2021

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Figura 1: Esquema ilustrando o mecanismo de ação da vacina de mRNA m1Ψ encapsulada em nanopartícula lipossomal (MOG35-55 m1Ψ mRNA). A formulação vacinal quando administrada em camundongos com EAE é capturada por células dendríticas que induzem a expansão de células T reguladoras contra os antígenos codificados pelo mRNA da formulação vacinal (MOG35-55). As células T reguladoras suprimem a ativação e a produção de células T efetoras auto-reativas e a produção de mediadores inflamatórios que lesam a bainha de mielina dos neurônios, melhorando os aspectos clínicos da EAE. Fonte: adaptado de Wardell et al., 2021.

A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune de etiologia multifatorial, caracterizada pelo reconhecimento e ativação das células do sistema imunológico contra a bainha de mielina que envolve os neurônios (1). Devido a desmielinização, o paciente portador da esclerose múltipla apresenta sinais clínicos e sintomas envolvendo o tronco cerebral, as vias sensitivas, motoras e visuais, o que leva a redução na qualidade de vida. Estima-se que mais de dois milhões de pessoas sejam portadoras da EM no mundo. Atualmente, os tratamentos disponíveis incluem o uso de imunossupressores como corticoides e o uso de imunobiológicos, como os anticorpos monoclonais. A desvantagem do uso destes medicamentos é o seu efeito imunossupressor generalizado, que pode tornar o paciente susceptível a infecções infeções oportunistas, ou favorecer o surgimento de tumores (2).

Diante dos efeitos colaterais causados pelos tratamentos atuais, novas pesquisas estão sendo realizadas em modelos animais para estudo da EM. O modelo conhecido como encefalomielite autoimune experimental (EAE) é de longe, o modelo animal mais utilizado, e consiste na sensibilização de camundongos contra autoantígenos direcionados à glicoproteína mielina de oligodendrócitos (MOG) na presença de adjuvantes. A injeção desses autoantígenos induz no camundongo uma resposta imunológica contra a mielina e axônios, levando a desmielinização e neurodegeneração (2). As pesquisas recentes apostam na especificidade do tratamento, com o objetivo de reduzir os efeitos colaterais. Uma das abordagens utilizadas é a indução de tolerância específica aos antígenos da mielina, que consiste na administração dos autoantígenos em formulações que favoreçam a tolerância do sistema imunológico (4). Esta abordagem já foi utilizada no anteriormente com a administração de antígenos autoimunes, tais como DNA, peptídeos sintéticos, proteínas recombinantes, e outros (5). No entanto, com o advento das vacinas de mRNA, que ganharam notoriedade na pandemia da COVID-19 pela rapidez de produção e pela sua alta eficiência (6), as vacinas de mRNA estão sendo testadas como alternativa terapêutica na EM.

O estudo desenvolvido por Krienke e colaboradores avalia o efeito de uma vacina de RNA mensageiro (m1Ψ mRNA) que codifica o peptídeo da glicoproteína da mielina de oligodendrócitos (MOG35-55) em camundongos com esclerose múltipla (EM) (4). Neste caso, o objetivo da administração da vacina de mRNA é induzir a expansão de células T reguladoras (Treg) específicas para o antígeno MOG. O MOG35-55 m1Ψ mRNA utilizado pelos pesquisadores possui uma substituição da uridina do MOG por 1-metilpseudouridina. Este ácido nucleico, foi então encapsulado em nanopartículas lipossomais, com o objetivo de reduzir a ativação inflamatória e garantir a indução da tolerância (7,4).

Para desenvolver a EAE, os camundongos receberam injeção de peptídeos MOG35-55 associados a um adjuvante. Em seguida, um grupo de animais recebeu a formulação vacinal MOG35-55 m1Ψ mRNA e outros dois grupos foram utilizados como controles experimentais, sendo que um deles recebeu o tratamento com uma formulação vacinal contendo m1Ψ mRNA, que codifica um peptídeo irrelevante, e o outro grupo recebeu apenas solução salina. A progressão da doença foi analisada em todos os grupos de animais e como esperado, apenas os camundongos que receberam a formulação vacinal contendo MOG35-55 m1Ψ mRNA foram protegidos do desenvolvimento da doença (4). Os camundongos que foram tratados com MOG35-55 m1Ψ mRNA apresentaram menor infiltração de células T e redução da desmielinização no cérebro e medula espinhal. Além disso, camundongos imunizados também apresentaram redução na ativação das células T específicas para MOG e aumento de células T reguladoras no baço, indicando o sucesso da tolerância contra o MOG (4).

Os autores também avaliaram se a vacina não geraria uma supressão imunológica generalizada e de longa duração causada pela absorção dos lipoplexos de mRNA pelas células dendríticas. Interessantemente, o tratamento com a formulação vacinal MOG35-55 m1Ψ mRNA embora tenha sido eficiente em reduzir a ativação de células T efetoras específicas contra o MOG, não interferiu na capacidade de ativação contra outros antígenos, indicando que o tratamento é antígeno-específico, ou seja, específico para a EAE (4).

Referências

  1. GARG, Neeta; SMITH, Thomas W. An update on immunopathogenesis, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis. Brain and behavior, v. 5, n. 9, p. e00362, 2015.
  2. BUENO, V.; PACHECO-SILVA, A.. Tolerância oral: uma nova perspectiva no tratamento de doenças autoimunes. Revista da Associação Médica Brasileira, v. 45, n. 1, p. 79-85, mar. 1999.
  3. CONSTANTINESCU, Cris S. et al. Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) as a model for multiple sclerosis (MS). British journal of pharmacology, v. 164, n. 4, p. 1079-1106, 2011.
  4. KRIENKE, Christina; KOLB, Laura; DIKEN, Elif; STREUBER, Michael; KIRCHHOFF, Sarah; BUKUR, Thomas; AKILLI-ÖZTÜRK, Özlem; KRANZ, Lena M.; BERGER, Hendrik; PETSCHENKA, Jutta. A noninflammatory mRNA vaccine for treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis. Science, v. 371, n. 6525, p. 145-153, 8 jan. 2021.
  5. SERRA, Pau; SANTAMARIA, Pere. Antigen-specific therapeutic approaches for autoimmunity. Nature Biotechnology, v. 37, n. 3, p. 238-251, 25 fev. 2019.
  6. WARDELL, Christine M.; LEVINGS, Megan K.. MRNA vaccines take on immune tolerance. Nature Biotechnology, v. 39, n. 4, p. 419-421, 30 mar. 2021.
  7. KARIKÓ, Katalin; MURAMATSU, Hiromi; LUDWIG, János; WEISSMAN, Drew. Generating the optimal mRNA for therapy: hplc purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mrna. Nucleic Acids Research, v. 39, n. 21, p. 142-142, 2 set. 2011.

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