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NEURÔNIOS QUE CONTROLAM A FOME TAMBÉM PODEM CONTROLAR DOENÇAS AUTOIMUNES!

NEURÔNIOS QUE CONTROLAM A FOME TAMBÉM PODEM CONTROLAR DOENÇAS AUTOIMUNES!

Carolina Greco, Ricardo Cambraia Parreira, Rodrigo R Resende

Edição Vol. 2, N. 13, 09 de Junho de 2015

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2015.06.08.003

Neurônios que controlam a fome no sistema nervoso central também regulam as funções das células imunes, implicando comportamento alimentar como uma defesa contra infecções e desenvolvimento de doença autoimune. Isto quer dizer que, doença amiotrófica lateral, esclerose múltipla, entre outras doenças autoimunes, podem ser ativadas pela fome!

Doenças autoimunes têm tido em uma ascensão constante em todo o mundo. Estas doenças surgem quando o sistema imunitário do corpo gira sobre si mesmo e começa a atacar os seus próprios tecidos. As interações entre os diferentes tipos de células T são o coração de combate às infecções, mas elas também têm sido associadas a doenças autoimunes.

Foi descoberto que, se neurônios AgRP, promotores de apetite, estão cronicamente suprimidos, levando à diminuição do apetite e um peso corporal mais magro, as células T são mais propensas a promoverem processos do tipo inflamação que permitam respostas autoimunes e que podem levar a doenças como a esclerose múltipla.

Se pudermos controlar esse mecanismo ajustando o comportamento alimentar e os tipos de alimentos consumidos, seria possível levar a novos caminhos para o tratamento de doenças autoimunes.

ENTENDENDO O SISTEMA IMUNE

O sistema imunológico ou sistema imune é constituído de células e estruturas capazes de proteger o organismo contra doenças, vírus, bactérias e parasitas. Esse sistema é divido em inato e adaptativo (1) (Figura 1).

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Figura 1: Diferenças entre o sistema imune inato e o sistema imune adquirido ou adaptativo. A Resposta imune inata ou natural ou inespecífica já existe antes mesmo do micro-organismo invasor surgir. É a linha de defesa inicial contra micro-organismos e apresenta mecanismos celulares e bioquímicos já existentes antes do contato. O padrão de resposta é igual mesmo em infecções sucessivas. As células possuem receptores que reconhecem antígenos comuns a várias moléculas de diversos micro-organismos (PAMPs – padrões moleculares associados a patógenos). Uma mesma célula pode possuir vários receptores. Em contrapartida, a resposta imune adaptativa ou adquirida ou específica apresenta uma resposta que é desenvolvida após à exposição a determinado agente invasor. É capaz de reagir de forma mais rápida e mais eficaz em contatos subsequentes (memória), isto é, o sistema imune adaptativo memoriza o invasor e, quando ele tentar invadir novamente, atacará rapidamente, impedido sua instalação em nosso corpo. As células têm receptores codificados após o processo de recombinação gênica: que identificam especificamente determinada molécula e nenhuma outra mais (especificidade). Cada célula possui apenas um determinado receptor (expansão clonal).

O sistema inato é composto por macrófagos (células que englobam partículas estranhas presentes no organismo), células natural killers (que promovem a ruptura e morte da célula infectada), células dentríticas (células que ajudam na identificação de organismos agressores, que invadem nossos organismos) e mecanismos de defesa não-específicos quanto ao invasor (chamamos ao invasor de antígeno, que pode ser qualquer organismo ou corpo estranho ao nosso e que iniciou uma infecção em nosso corpo). O sistema imune inato nasce com o indivíduo e não precisa de estímulos de organismos agressores para iniciar sua ação. Além das células, é composto pela pele, suor, lágrimas e saliva, que impedem a invasão de micro-organismo em nosso corpo (Figura 1).

O sistema imune adaptativo já consegue especificar suas respostas imunológicas dependendo do tipo de antígeno invasor, por meio das ações dos linfócitos (Figura 1). Existem 2 tipos de linfócitos, T e B. Os linfócitos T podem ser divididos em células T auxiliares (CD4+) e citotóxicas (CD8+). Os linfócitos T se originam da medula óssea mas amadurecem no timo adquirindo os receptores de membrana CD4 ou CD8, além de um TCR (T cell receptor) que se liga a fragmentos do antígeno dando início à resposta imunológica (Figura 2). O linfócito T auxiliar, CD4+, promove a defesa contra micro-organismos extracelulares e toxinas. Enquanto o linfócito T citotóxico, CD8+, age principalmente contra parasitas que vivem dentro das células (vírus e bactérias), promovendo a morte das células infectadas. Ainda há um subgrupo dentro desses linfócitos, os linfócitos T reguladores (Treg) que promovem a proteção contra doenças autoimunes (2). Os linfócitos B também participam da resposta imune adaptativa, já que a partir deles são originados os anticorpos que combatem os micro-organismos, além disso eles também se transformam em células de memória que promovem uma resposta imune mais rápida, caso o organismo se infecte novamente com o mesmo agente agressor (Figura 2).

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Figura 2: Resposta e ativação celulares do sistema imune adaptativo.

O nosso organismo possui diversos órgãos para produção de células do sistema imune. Os linfócitos T e B amadurecem no timo e na medula óssea (também chamados de órgãos linfoides primário e secundário), respectivamente. Os órgãos chamados de órgãos linfoides primários correspondem ao local onde ocorrem as principais fases de amadurecimento dos linfócitos. Já os órgãos linfoides secundários como linfonodos, baço e tonsilas promovem a ativação desses linfócitos apresentando a eles antígenos presentes na circulação sanguínea e, com isso promovendo a ativação dessas células do sistema imune (3).

ENTENDENDO O HIPOTÁLAMO

O hipotálamo é uma região do encéfalo que tem grande importância na homeostase (capacidade do organismo em se manter em equilíbrio mesmo em condições adversas) promovendo adaptações necessárias no organismo para enfrentar as condições externas desfavoráveis (Figura 3).

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Figura 3: Localização do hipotálamo no cérebro. O hipotálamo controla a temperatura corporal, a fome e a quantidade de água no nosso corpo.

O hipotálamo controla a temperatura corporal, a fome e a quantidade de água no nosso corpo. Os neurônios do eixo hipotalâmico (Hypothalamic Agouti-related peptide-expressing – AgRP) são responsáveis pela nossa sobrevivência pois induzem a vontade de alimentação, além de induzirem efeito sobre a histona deacetilase sirtuína (do inglês, hystone deacetylase Sirtuin 1 – Sirt1), uma enzima que tem efeito sobre o metabolismo  mantendo as células vivas por mais tempo, quando submetidas a situações de estresse (4). A sirtuína foi descoberta na levedura  Saccharomyces cerevisiae  que é utilizada como fermento para pães. Mais tarde, em mamíferos foram encontradas sete sirtuínas na célula, entre elas o núcleo da célula (que contém o DNA da célula), o citoplasma (fluido do interior da célula) e a mitocôndria (organela responsável por gerar energia para a célula).(4) Quando o corpo está com restrição calórica (está com baixa energia para o seu funcionamento), a Sirt 1 tem sua atividade aumentada, promovendo efeitos benéficos para o organismo, tal como a preservação dos tecidos do corpo nessa situação estressante (4).

O sistema nervoso central (SNC) se divide em encéfalo e medula (5) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/cancer-uma-via-sem-saida-10o-capitulo-parte-1/). O encéfalo corresponde ao cérebro, cerebelo e tronco cefálico, que é composto pelo bulbo, mesencéfalo e a ponte. Ele tem influência no controle do sistema imune através do sistema nervoso autônomo (SNA), que faz parte do sistema nervoso central e é responsável pela respiração, circulação sanguínea entre outros. O SNA é também responsável pela homeostasia já que está interligado ao hipotálamo (5). Células do sistema imunológico, como os linfócitos, expressam receptores para diferentes neurotransmissores (substâncias produzidas pelas células nervosas que promovem comunicação e sinalização entre as células (6)) que são reconhecidos pelas células do SNC e que, através disso, coordena o sistema imune mantendo a homeostase do corpo em resposta a agentes ambientais como os antígenos invasores (bactérias, fungos, vírus) (4, 7).

A leptina é um hormônio produzido pelas células de gordura no organismo que ativa receptores nas células T auxiliares 1 (T helper cell 1 – Th1) promovendo uma resposta imune pró-inflamatória (onde há acúmulo de células imunes com objetivo de combater o agente agressor). Em contraste, se o organismo possui uma restrição crônica de calorias (a pessoa está sem se alimentar por dias) há uma indução de uma resposta anti-inflamatória já que os níveis de leptina estão em baixa concentração no organismo (4).

A PESQUISA

Um artigo publicado pela revista científica Proceedings of the National Academy of Sciencies of the United States of America (PNAS), os professores Dr Giuseppe Matarese e Dr. Cláudio Procaccini, ambos da Universitá degli Studi di Salermo, em Salermo, na Itália, determinaram se a inibição da enzima Sirt 1, que é expressa pelos neurônios AgRP, afeta a imunidade adaptativa periférica através da análise de órgãos linfoides periféricos (4). Além disso, avaliaram as respostas regulatórias e pró inflamatórias in vitro/in vivo no timo e a susceptibilidade de camundongos em adquirir uma doença autoimune experimental, como a encefalomielite que é uma inflamação do cérebro e da medula espinhal. Os autores separaram os camundongos em dois grupos, o experimental que possui inativação dos neurônios AgRP e, com isso, não produzem Sirt-1 e o outro grupo, denominado controle, possui a função AgRP e Sirt-1 normais (4).

Uma comparação do imunofenótipo (característica das células imunes) do timo, da medula marrom, dos linfonodos e do baço, de camundongos experimentais e do controle, foi realizada. Não houve diferença significativa na imunidade basal e na ativação de marcadores dos órgãos entre grupos controle e experimental, com exceção do timo, que apresentou um fenótipo imunológico mais imaturo, apresentando contagem de timócitos imaturos maior que a do controle, apesar do número de timócitos totais não ter reduzido. Além disso, houve redução da porcentagem de timócitos maduros, revelando um defeito na transição de células T imaturas para maduras nos camundongos experimentais. Houve também uma redução quanto ao número de células T regulatória (Treg) no grupo experimental in vivo, comparado ao controle, devendo-se essa diferença à redução do antígeno nuclear de proliferação celular (proliferating cell nuclear antigen – PCNA) no ex vivo. A proliferação das Treg foi reduzida devido a diminuição da atividade da mTOR se comparada ao controle (4).

Ao analisar as respostas de células Treg de linfonodos após inserção de antígenos foi verificado um defeito na sua proliferação já que a PCNA também estava reduzida nos linfonodos. Essa redução foi acompanhada pela redução da atividade da proteína que regula o crescimento e a proliferação celular (do inglês, mammalian target of rapamycin – mTOR) indicando uma alteração metabólica. Ao se utilizar propranolol, um fármaco que promove o bloqueio do sistema nervoso simpático (componente do sistema nervoso autônomo responsável pelo controle involuntário de órgãos internos), ele foi capaz de reverter a supressão da Treg in vivo, tanto no controle quanto no experimental. Ao analisar somente as Treg do grupo experimental notou-se uma menor quantidade de citocinas (proteínas que transmitem sinais entre as células) anti-inflamatórias que estão envolvidas na redução da atividade dessas células. Logo, o bloqueio simpático foi capaz de restaurar a produção anti-inflamatória do grupo experimental (4).

A resposta imune adaptativa das células T CD4+, em resposta a um antígeno dos camundongos experimentais, tiveram maior proliferação que do grupo controle, além de maior expressão do receptor TCR (T cell receptor), CD25, CD54 e CD49d que são receptores responsáveis pela resposta imune dessas células. Esse aumento está associado a uma maior produção de citocinas pró-inflamatórias como IL-2, IL-6, INF-y e TNF-α, enquanto a secreção de citocinas anti-inflamotórias IL-4 e IL-5 foi reduzida. Essas citocinas são as responsáveis pela expressão dos marcadores na superfície das células T CD4+ (4) (Figura 4).

A resposta adaptativa in vivo também foi mensurada, através das células T CD4+ nos grupos controle e experimental, por meio da indução de encefalomielite, aplicando-se o peptídeo oligodendrócito mielínico na pata dos animais por via intradérmica. A reação de hipersensibilidade (reação alérgica) foi avaliada após 2 dias de aplicação na pata do animal, sendo a resposta maior no camundongo experimental quando comparado ao controle. Após 30 dias o grupo experimental apresentou aumento na susceptibilidade de encefalomielite, já que foi observado aumento de infiltrado inflamatório no cérebro dos animais (4) (Figura 4).

O estudo demonstra a integração dos neurônios hipotalâmicos com a fisiologia, demonstrando que o sistema nervoso central afeta a função imune mesmo na presença de hormônios leptina. Isso demonstra que alterações comportamentais e parâmetros metabólicos promovem adaptações no sistema imune (4).

Grupo controle

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Grupo experimental

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Figura 4: Resultados após inibição dos neurônios do eixo hipotalâmico e suas consequências no sistema imune do grupo experimental.

Referências

1. Parreira RC, Resende RR. NOSSO CORPO NOS PROTEGE, MAS PODE TAMBÉM NOS MATAR! Nanocell News. 2014;1(8).

2. Abbas K LS, Pillai: Cellular and Molecular Immunology. Seventh edition, Elsevier/Saunders 2012.

3. Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell. 1994;76(2):301-14.

4. Matarese G, Procaccini C, Menale C, Kim JG, Kim JD, Diano S, et al. Hunger-promoting hypothalamic neurons modulate effector and regulatory T-cell responses. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013;110(15):6193-8.

5. Resende RR. CÂNCER, UMA VIA SEM SAÍDA? (10º CAPÍTULO – parte 1). O Que São Tumores Cerebrais? Quais São E Como Trata-Los? Nanocell News. 2015;2(12).

6. Pinto MCX, Resende RR. EXCITOTOXICIDADE E DOENÇAS NEUROLÓGICAS. Nanocell News. 2014;2(4).

7. Yamamoto H, Schoonjans K, Auwerx J. Sirtuin functions in health and disease. Molecular endocrinology. 2007;21(8):1745-55.

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