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MODIFICAÇÕES NO DNA DE CÉLULAS ADULTAS MUDANDO A REGRA NAS CÉLULAS-TRONCO

MODIFICAÇÕES NO DNA DE CÉLULAS ADULTAS MUDANDO A REGRA NAS CÉLULAS-TRONCO

Ricardo Cambraia Parreira, Rodrigo R Resende

Edição Vol. 3, N. 5, 04 de Janeiro 2016

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2016.01.06.002

As células-tronco possuem a habilidade de se autorrenovar, diferenciar em tipos especializados de células adultas (1, 2) e reconstituir in vivo um determinado órgão (3). Existem dois tipos de células-tronco classificadas de acordo com a sua natureza: células-tronco embrionárias (ESC) e células-tronco adultas (4), outras, produzidas em laboratório, as células-tronco induzíveis (iPSCs).

As embrionárias são isoladas de células germinativas primordiais (células que dão origem as nossas células reprodutoras, óvulo e espermatozoide) ou da massa celular interna do blastocisto (células que formarão o embrião/feto), já as adultas são provenientes de diversos tecidos humanos (3), como fígado, pâncreas, intestino, sangue, medula óssea, pele, sistema nervoso, músculo, pulmão (5-7) e (leia mais em http://www.nanocell.org.br/voltando-a-enxergar-terapia-com-celulas-tronco-embrionarias-humanas-contra-a-degeneracao-macular/) , recentemente, foram encontradas no sangue do cordão umbilical, tecido fetal e placenta, além do sangue menstrual (8-12) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/tratamento-com-celulas-tronco-para-doencas-diversas/).

Além disso, essas células podem ser classificadas também em relação ao seu potencial de diferenciação: as células totipotentes são capazes de originar o endoderma, o mesoderma, o ectoderma (são chamados de folhetos embrionários e formam todos os tecidos do organismo adulto), as células germinativas (células reprodutoras, óvulo e espermatozoide) e o trofoblasto (camada de células responsável pela implantação e nutrição do embrião), enquanto as células pluripotentes dão origem a quase todos estes tecidos, exceto o tecido extra embrionário (como por exemplo, a placenta). (3). Esses dois tipos de células constituem as células embrionárias. Dentre as que compõem as células adultas, temos as multipotentes que são isoladas de vários órgãos, apresentam capacidade de autorrenovação e diferenciação em múltiplos tipos de células órgão-específicas, e as células progenitoras ou células precursoras, que são restritas a se diferenciarem em apenas um tipo de célula específica (3, 4, 13).

Com o intuito de contornar as questões éticas envolvidas na utilização de células embrionárias, em 2006, Takahashi e Yamanaka da Universidade de Kyoto, Japão, induziram células adultas de camundongos a se tornarem células-tronco pluripotentes por meio de modificação na reprogramação genética das células. Isso foi possível por meio da adição de fatores de transcrição (proteínas que se ligam ao material genético da célula e estimulam a expressão de genes) em cultura de fibroblastos para indução de células-tronco pluripotentes (células indiferenciadas com propriedade de autorrenovação e potencial de diferenciação). A geração dessas células induzidas foi realizada com a utilização de 4 fatores de transcrição: Oct3/4 (conhecido como Pou5f1), Sox-2 (SRY-box 2), Klf4 (Kruppel-like factor 4) e Myc (o grupo desses 4 fatores é chamado OSKM), como mostrado na Figura 1. Durante o processo de reprogramação, as células somáticas (células diferenciadas) sofrem alterações no programa transcricional (expressão de genes) e adquirem capacidades de proliferação ilimitada e autorrenovação (Leia mais em http://www.nanocell.org.br/a-reprogramacao-nuclear-na-inducao-de-pluripotencia/).

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Figura 1: Transdução de fatores de transcrição (OSKM) para produção de célula- tronco pluripotentes induzidas a partir de células adultas diferenciadas (células somáticas).

Durante o processo de reprogramação das células adultas para células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) ocorre também modificações epigenéticas. Essas alterações se devem a mudanças químicas (por exemplo, metilação – adição de um grupo metil) no DNA e em proteínas responsáveis pela compactação e descompactação desta molécula, permitindo assim ativar ou inibir determinados genes. Recentemente, inúmeros estudos têm demonstrado diferenças no padrão epigenético das células-tronco pluripotentes induzidas em comparação as células somáticas das quais se originaram e em relação às célula- tronco embrionárias. Essa constatação poderia explicar a variação existente na expressão de genes entre as células-tronco induzidas e as células embrionárias.

Os pesquisadores Sergio Ruiz e colaboradores, do Instituto Salk de Estudos Biológicos em San Diego propuseram estudar o perfil de metilação (tipo de modificação epigenética) de 17 linhagens de células-tronco induzidas com diferentes eficiências de reprogramação a partir de seis tipos diferentes de células somáticas. A razão desse estudo se deve ao desconhecimento da influência da eficiência da reprogramação no nível de aberrações epigenéticas produzidas nas células.

Os resultados demonstraram que há aberrações epigenéticas em iPSC a partir de qualquer origem de célula somática e que essas alterações interferem na expressão de genes. Além disso, constataram que a eficiência do processo de reprogramação das células somáticas varia inversamente com a quantidade de modificações epigenéticas necessárias para o estado de pluripotência, ou seja, a eficiência da reprogramação é maior quanto menor a necessidade dessas modificações. Os pesquisadores observaram também que um grupo de genes (nove) com padrões de metilação caracterizavam o estado das células pluripotentes induzidas, o que funcionava como uma assinatura epigenética que poderia separá-la da linhagem de ESC. Essas alterações podem explicar algumas das diferenças funcionais existentes entre esses dois tipos de células, iPSC e ESC, tanto no estado de pluripotência ou diferenciação e determinar seus usos para o tratamento de diversas doenças degenerativas.

Novos caminhos e possibilidades se abrem a quem precisa de cura e tratamento quando a ciência é levada a sério!

Referências

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3.Lakshmipathy U, Verfaillie C. Stem cell plasticity. Blood reviews. 2005;19(1):29-38.

4.Flores-Figueroa E, Montesinos JJ, Mayani H. [Mesenchymal stem cell; history, biology and clinical application]. Revista de investigacion clinica; organo del Hospital de Enfermedades de la Nutricion. 2006;58(5):498-511.

5.Korbling M, Estrov Z. Adult stem cells for tissue repair – a new therapeutic concept? N Engl J Med. 2003;349(6):570-82.

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9.Ilancheran S, Moodley Y, Manuelpillai U. Human fetal membranes: a source of stem cells for tissue regeneration and repair? Placenta. 2009;30(1):2-10.

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