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Marcela Simões Teruel1, Giovana Marchini Armentano1, Talita Maria Senra Martins1, César Augusto João Ribeiro1, Maria Camila Almeida1, Daniel Carneiro Carrettiero1

1Centro de Ciências Naturais e Humanas, Universidade Federal do ABC – UFABC, São Bernardo do Campo, SP, Brasil

Edição Vol. 8, N. 1, 08 de Janeiro de 2021

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2021.01.08.001

Todo mundo já escutou sobre a mitocôndria ao menos uma vez na vida, mas poucas pessoas realmente apreciam a complexidade desta organela. Inconfundivelmente, o termo que muitas vezes vem à mente associado a este componente celular é “usina de energia”. Esse não é um rótulo errôneo. Contudo, ele pode estar profundamente incompleto, visto que esta organela possui múltiplos mecanismos de operação, além do seu envolvimento em várias doenças. À luz de novos estudos reveladores, transmitir conhecimento sobre outras funções essenciais das mitocôndrias tornou-se fundamental, considerando que são muito mais do que apenas a força motriz da célula.

A mitocôndria certamente está impressa na mente de quem passou pelas aulas de biologia da sétima série; com seu formato de micróbio e membrana dupla curvilínea (Figura 1). Sua função principal também é memorável: a produção de energia na forma de ATP. Essa atividade realizada pelas mitocôndrias é responsável por toda a respiração celular aeróbica e, uma vez que o ATP é a unidade fundamental para as reações energéticas, a respiração mitocondrial é genuinamente uma tarefa crucial em um organismo funcionante. No entanto, este processo é relativamente bem conhecido. Por outro lado, o século XX trouxe novas questões acerca do papel dessa organela. Neste novo paradigma, seu protagonismo na bioenergética não foi esquecido, mas sim, deu espaço a outras funções essenciais a serem reconhecidas.

Figura 1. Imagem obtida a partir de microscopia eletrônica de transmissão. Com o maior aumento, é possível identificar uma mitocôndria. Fonte: por Don W. Fawcett, https://www.sciencephoto.com/media/634423/view/mitochondrion-tem.

Uma contribuição inusitada das mitocôndrias está na biossíntese de compostos celulares vitais. Assim, as mitocôndrias participam da síntese e da reciclagem de nucleotídeos, aminoácidos, ácidos graxos, grupo heme, hormônios esteroides, além de fornecer intermediários para a síntese de glicose (1). As mitocôndrias também têm um papel fundamental na neurotransmissão. Para que ocorra a liberação de neurotransmissores, deve haver um influxo de íons de cálcio nos neurônios. É aí que as mitocôndrias atuam. Além de fornecer ATP para a célula produzir, transportar e manejar os neurotransmissores, as mitocôndrias também regulam as concentrações de cálcio intracelular (2).

A mitocôndria também é responsável pela termogênese. A geração de calor ocorre predominantemente no tecido adiposo marrom, dentro da membrana mitocondrial dos adipócitos. Estas células possuem uma proteína especial, chamada proteína desacopladora, cuja função é dissipar a energia que seria utilizada para síntese de ATP, gerando calor (3). Esse processo é crítico, especialmente em bebês e animais de pequeno porte (os quais se resfriam rapidamente por não possuírem efetivos sistemas de manutenção da temperatura corpórea), pois impede a hipotermia.

Nos últimos anos, investigações sobre câncer e doenças degenerativas contribuíram para esclarecer a importância da mitocôndria na morte celular programada ou apoptose. E, de fato, os componentes mitocondriais podem ativar e reagir com enzimas chamadas caspases que degradam componentes celulares, desmantelando o conteúdo celular, participando assim de processos apoptóticos (1). Essa interação pode levar ao início da cascata apoptótica, resultando em morte celular.

Outro envolvimento subestimado das mitocôndrias é na proliferação celular. Em células cancerígenas, a maior parte da produção de ATP vem da glicólise anaeróbica, enquanto a respiração aeróbica mitocondrial é substancialmente diminuída. Esse fenômeno é denominado “efeito Warburg” e é uma característica distintiva do câncer (4). Estudos apontam, de fato, que os tumores têm mecanismos especializados para ativar programas mitocondriais eficientes, dedicados a reunir nutrientes para o crescimento e proliferação, em vez de produzir energia. As células cancerígenas têm ainda outras características mitocondriais incomuns. Por exemplo, suas mitocôndrias podem sofrer muito mais fragmentação do que células saudáveis. Assim, anormalidades mitocondriais podem ser um traço distintivo dos tumores, tornando essas descobertas cruciais para o desenvolvimento de abordagens farmacêuticas anticâncer.

Esta organela multifacetada é igualmente significativa para o equilíbrio redox e detoxificação celular. As mitocôndrias são conhecidas por serem os principais locais de produção das espécies reativas de oxigênio (ROS). Eles incluem muitos dos intermediários de oxigênio com radical livre, entre os quais estão os superóxidos e peróxidos. Essa geração ocorre naturalmente em todas as células, e as ROS são relevantes para diversos processos celulares, entretanto, se sua concentração for exacerbada, estas espécies altamente reativas podem induzir dano celular (1). Assim, mitocôndrias saudáveis dependem de uma poderosa ação enzimática para converter esses metabólitos tóxicos em compostos toleráveis. As mitocôndrias também realizam a detoxificação de muitas outras substâncias. Sua compartimentalização fornece os recursos ideais para a eliminação de vários subprodutos, como a amônia e moléculas inorgânicas. Ao fazer isso, esta organela se torna responsável também por manejar produtos residuais e sustentar um ambiente celular inócuo.

Em um contexto médico, as doenças hereditárias mitocondriais e os transtornos gerais que causam o comprometimento mitocondrial estão começando a ganhar destaque. Por exemplo, mutações genéticas podem causar defeitos em proteínas da cadeia respiratória mitocondrial, tornar o transporte celular ineficaz, a detoxificação deficiente e os processos biossintéticos defeituosos. Estes efeitos, por sua vez, podem causar uma gama de deficiências em tecidos que são altamente dependentes do fornecimento de ATP (5). No caso dos músculos e do cérebro, essas mutações causam ataxia e neuropatias graves.

Outras doenças geralmente não associadas a defeitos mitocondriais estão começando a mostrar também disfunções dessa organela. Na doença de Alzheimer, por exemplo, a captação neuronal de glicose é gravemente afetada. Sucessivamente, esses neurônios apresentam um acentuado hipometabolismo de glicose que pode afetar o funcionamento mitocondrial e levar à neurotoxicidade (6). As mitocôndrias também estão associadas ao Diabetes Mellitus tipo 2. Considerando que a resistência à insulina pode prejudicar o desempenho oxidativo das mitocôndrias, sua capacidade em alternar da oxidação de ácidos graxos para a de glicose é enfraquecida (7). Por último, as mitocôndrias são também um fator notável no envelhecimento. A disfunção mitocondrial normal acompanha o envelhecimento, mas, sinais precoces de senescência podem ser induzidos por anormalidades na replicação do DNA mitocondrial (8).

Essa nova perspectiva acerca da mitocôndria como sendo um componente celular refinado está superando a noção ultrapassada de que ela é somente responsável pelos processos respiratórios. Apesar de serem a usina de energia das células, as mitocôndrias são plurais. Seus sistemas operacionais possuem diversas funções, cada uma delas engenhosamente organizada. Além disso, alterações em qualquer uma de suas etapas podem induzir sérios prejuízos à qualidade de vida, o que torna a mitocôndria um indispensável alvo investigativo para a biologia e a medicina.

REFERÊNCIAS 

1. Spinelli J, Haigis M. The multifaceted contributions of mitochondria to cellular metabolism. Nature Cell Biology. 2018;20(7):745-754.

2. Devine M, Kittler J. Mitochondria at the Neuronal Presynapse in Health and Disease. Nature Reviews Neuroscience. 2018;19(2):63-80.

3. Lee et al. The Role of Adipose Tissue Mitochondria: Regulation of Mitochondrial Function for the Treatment of Metabolic Diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(19):4924.

4. Vander-Heiden et al. Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation. Science. 2009;324(5930):1029-1033.

5. DiMauro S. Mitochondrial Diseases. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics. 2004;1658(1-2):80-88.

6. Annesley S, Fisher P. Mitochondria in Health and Disease. Cells. 2019;8(7):680.

7. Szendroedi J, Phielix E, Roden M. The Role of Mitochondrial in Insulin Resistance and Type 2 Diabetes Mellitus. Nature Reviews Endocrinology. 2011;8(2):92-103.

8. Bratic A, Larsson N. The Role of Mitochondria in Aging. Journal of Clinical Investigation. 2013;123(3):951-957.

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