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MICROPTOSIS, UMA VIA DE MORTE MICROBIANA ANCESTRAL

MICROPTOSIS, UMA VIA DE MORTE MICROBIANA ANCESTRAL

Edição Vol. 3, N. 16, 21 de Setembro de 2016

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2016.09.21.002

Já ouviu falar que nossas células podem programar sua morte de maneira tal que impedem a formação de câncer e outras doenças? Essa morte celular programada em seres multicelulares, como nós, seres humanos, é chamada de apoptose. Acreditava-se que era exclusiva de organismos multicelulares, isto é, organismos que são feitos de muitas células. Agora, um dos grandes cientistas indicados ao Prêmio Cientistas e Empreendedor do Ano Instituto Nanocell descobriu que essa morte celular também pode ocorrer em seres unicelulares, como os parasitas protozoários, o Trypanosoma cruzi, que causa a doença de Chagas, o Toxoplasma gondii, causador da toxoplasmose (veja mais em TOXOPLASMOSE: A Culpa É Dos Gatos? (1)) ou Leishmania major, causador da leishmaniose. Essa é a “microptosis”, que se assemelha a morte celular programada em células animais, a apoptose, e pode apresentar uma oportunidade de desenvolvimento de novos fármacos antimicrobianos.

As células assassinas do sistema imunológico entregam, de maneira perfeitamente controlada, um nocaute em 3 fases que mata os parasitas intracelulares por meio de uma nova via, que uma equipe internacional liderada pelo Prof. Dr. Ricardo Gazzinelli, um dos indicados ao Prêmio Cientistas e Empreendedor do Ano Instituto Nanocell, tem chamado de “microptosis”.

O prof, Dr, Ricardo Gazzinelli também participará do Congresso do Instituto Nanocell que será realizado entre os dias 17-20 de Outubro no INPA, Manaus (Acesse e faça sua inscrição pelo site www.institutonanocell.org.br/events/).

HISTÓRIA COMPLETA

As células assassinas do sistema imunológico entregam, de forma robustamente controlada, um nocaute com socos em 3 fases, que mata os parasitas intracelulares por meio de uma nova via, que uma equipe internacional liderada por pesquisadores do Programa em Medicina Celular e Molecular (PCMM) do Hospital Infantil de Boston têm chamado “microptosis” (2). Esta via, relatada na revista científica Nature Medicine, é muito semelhante à apoptose (a morte celular programada e controlada que se pensava existir apenas em organismos multicelulares), mas com diferenças sutis que sugere que poderia ser especificamente dirigida para o desenvolvimento de drogas anti-parasitária ou microbiana.

Usando uma combinação de células de humanos ou de camundongos especialmente projetadas in vitro, isto é, modificada geneticamente in vitro, e em modelos animais in vivo, o estudo liderado pelos pesquisadores Dra Judy Lieberman, e Dr. Farokh Dotiwala, com uma equipe liderada pelo imunologista brasileiro Dr. Ricardo Gazzinelli, pesquisador da Fundação Oswaldo Cruz, Centro de Pesquisas René Rachou, em Belo Horizonte, Minas Gerais, descobriram que, quando uma célula imunológica assassina, tais como as células T ou as células natural killer (NK), encontram uma célula infectada com qualquer um dos três parasitas intracelulares (Trypanosoma cruzi, Toxoplasma gondii ou Leishmania major), ela libera três proteínas que juntas matam tanto o parasita quanto a célula infectada (2) (Figura 1):

  1. perforina, a proteína que abre um furo na membrana da célula infectada;
  2. granulisina, que entra na célula e ataca a superfície do parasita;
  3. granzimas, que entram no parasita e desencadeiam uma cascata molecular que o mata,

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Figura 1: Morte programada em parasitas unicelulares, a microptose. Essa estratégia letal envolve um mecanismo identificado em células humanas que pode explicar infecções assintomáticas. As células infectadas com parasitas são atacadas pelos linfócitos T CD8. As células de defesa reconhecem as infectadas por meio de marcadores na membrana. Quando encontram o alvo, os linfócitos liberam grânulos que contêm substâncias proteolíticas (Perforina, Granulisina e Granzima). Em seres humanos o sistema leva à morte dos parasitas antes da destruição da célula hospedeira. Linfócitos de roedores, sem granulisina, não causam microptose.

O tempo de ocorrência desta sequência parece estar estreitamente regulada de modo a remover uma infecção parasitária sem dar-lhe a chance de se espalhar (2). A equipe do Dr. Gazzinelli notou que no seu sistema modelo, os parasitas começaram a morrer dentro de 15 a 30 minutos, enquanto que as células humanas ou de camundongos infectadas morreram cerca de 45 minutos a uma hora mais tarde. Os experimentos também revelaram que os parasitas morreram apenas quando todas as três proteínas estavam presentes (2). 

Os cientistas ficaram particularmente impressionados com o quanto a cascata induzida pela granzima se assemelha à apoptose, uma forma controlada de suicídio celular que ajuda a eliminar as células danificadas ou potencialmente cancerígenas. Eles descobriram que as granzimas interrompem o metabolismo dentro da mitocôndria do parasita (a usina de energia celular) (2). Os níveis de moléculas tóxicas chamadas espécies reativas de oxigênio, posteriormente, disparam dentro do parasita. Pouco tempo depois, eles notaram, três coisas que acontecem: 

  • o DNA do parasita começa a se condensar, 
  • seus núcleos começam a se fragmentar, 
  • e suas membranas começam a inchar ou a formar bolhas 

- todas as características da apoptose (2).

Estas semelhanças levaram a equipe a dublar o processo de morte celular microbiana programada, ou microptosis. Lieberman observa que seu laboratório relatou uma reação semelhante à perforina, granulisina e granzima em bactérias intracelulares em um artigo de 2014 na revista Cell (3). “A sabedoria convencional é que a morte celular programada só ocorre em organismos multicelulares”, disse Lieberman. “Mas o que nosso trabalho sugere é que você pode dirigir a morte celular programada, mesmo em micróbios. Eu acho que é provavelmente um caminho muito antigo.”

Infecções parasitárias, como a tripanossomíase e leishmanaisis continuam a ser um problema de saúde mundial, em grande parte negligenciado, mas muito importante. Esses resultados poderão abrir uma nova abordagem terapêutica para estas condições. É mais um exemplo de pesquisa básica que abre portas para a produção de uma nova geração de medicamentos. Simplesmente, uma indústria bilionária!

Enquanto as enzimas parasitárias que a microptosis utiliza são semelhantes às enzimas de mamíferos, elas também são diferentes o suficiente para que se desenvolva medicamentos que as tenham como alvo e deixam as células do paciente livres e saudáveis.

Fonte:  materials provided by Boston Children’s Hospital

Referências

1.Goulart VA, Resende RR. TOXOPLASMOSE: A Culpa É Dos Gatos? Nanocell News. 2015;2(14).

2.Dotiwala F, Mulik S, Polidoro RB, Ansara JA, Burleigh BA, Walch M, et al. Killer lymphocytes use granulysin, perforin and granzymes to kill intracellular parasites. Nat Med. 2016;22(2):210-6.

3.Walch M, Dotiwala F, Mulik S, Thiery J, Kirchhausen T, Clayberger C, et al. Cytotoxic cells kill intracellular bacteria through granulysin-mediated delivery of granzymes. Cell. 2014;157(6):1309-23.

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