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Micro-RNAs: Uma nova esperança para o tratamento do câncer

Micro-RNAs: Uma nova esperança para o tratamento do câncer

Vânia Aparecida Mendes Goulart, Ana Rita Araújo, Rodrigo R Resende

Vol. 1., fascículo 1, Pág. 5-8, 07 de outubro de 2013

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2013.10.07.005

 Micro-RNAs (miRNAs) são uma classe de moléculas curtas de RNA com cerca de 20 a 24 nucleotídeos (unidades que formam o RNA). Com ocorrência natural em animais, plantas e vermes, os miRNAs são os principais responsáveis pela regulação da expressão gênica ao nível pós-transcricional, isto é, controlam os níveis de RNAs mensageiros (RNAm) que codificam para a produção de proteínas dentro das células. Os miRNAs podem clivar ou impedir que os RNAm sejam lidos e produzam as proteínas (figura 1). Eles estão entre as moléculas reguladoras de genes mais abundantes, consistindo em aproximadamente 1% dos genes previstos em células animais, e estima-se que mais de 30% de todos os RNAm são regulados pelos miRNAs.

Há duas décadas, a existência e a importância dos miRNAs eram completamente desconhecidas. O primeiro miRNA (lin-4) foi descoberto em 1993 por Victor Ambros e colaboradores, da Dartmouth Medical School, Hanover (EUA), durante um estudo de desenvolvimento da larva do verme nematódeo C. elegans. Desde então, muitas pesquisas foram realizadas e milhares de novos miRNA foram descobertos e tiveram suas sequências depositadas em bancos de dados (http://www.mirbase.org/index.shtml).

Rapidamente, moléculas que até pouco tempo eram desconhecidas se tornaram alvos importantes para diagnóstico e tratamento de várias doenças, dentre elas, o câncer. Os miRNAs estão envolvidos na regulação de diversos processos biológicos cruciais, como o desenvolvimento, a diferenciação (geração de células de diferentes tipos), a apoptose (morte celular) e a proliferação celular. Alterações globais na expressão ou nos níveis de miRNAs dentro das células foram descritos em um grande número de doenças malignas. Novas tecnologias permitiram a investigação de um grande número de miRNAs simultaneamente, estabelecendo padrões de perfis de expressão, ou seja, estabeleceram uma lista com os miRNAs que estão presentes nas células e proporcionaram a seleção de miRNAs como biomarcadores para o câncer.

Alguns miRNAs, incluindo os das famílias let-7, miR-29, miR-21 e miR-34, surgiram como potenciais alvos clínicos para o diagnóstico e tratamento de vários tipos de câncer, dentre os quais os de pulmão, ovário, pâncreas, mama e próstata.Como estratégia de tratamento do câncer, é essencial a descoberta de mecanismos eficientes de entrega dos miRNAs dentro das células. Vários estudos têm testado vetores (ou endereçadores) virais e nanopartículas como moléculas carreadoras de miRNAs, tanto in vitro como in vivo. A entrega por nanopartículas tem a vantagem de ser um método mais econômico, menos imunogênico, menos tóxico e menos oncogênico.

A eficiência do uso de uma nanopartícula denominada LPH (do inglês: liposome-polycation-hyaluronic acid) foi demonstrada pelo grupo do professor Leaf Huang da Universidade da Carolina do Norte, nos EUA, em um estudo no qual ela foi usada como carreadora para a entrega do miRNA-34a. Neste estudo, observou-se a supressão da metástase (ou inibição do alastramento das células cancerígenas) e a diminuição do tumor devido a apoptose (morte celular) induzida pelo miRNA-34a em modelo de câncer de pulmão em camundongo.

Outro estudo de sucesso foi realizado pelo grupo do professor Masahiko Kuroda, da Universidade Médica de Tóquio, no Japão, para o tratamento do câncer de mama. Eles usaram como molécula carreadora um exossomo (vesículas endógenas produzidas por vários tipos celulares) para a entrega do miRNA let-7, e tiveram como resultado a inibição do crescimento tumoral em camundongos.

Os miRNAs se destacam como uma das mais promissoras modalidades terapêuticas antineoplásicas. Na medida em que são desenvolvidos mecanismos eficientes e seguros de entrega destes miRNA, aumenta-se a possibilidade do uso desta ferramenta na prática clínica e renova-se a esperança para o tratamento e a cura do câncer.Nosso laboratório está desenvolvendo nanomateriais, em conjunto com os grupos dos professores Luiz Orlando Ladeira, do Departamento de Física da UFMG, Silvia Guatimosim, do Departamento de Fisiologia e Biofísica da UFMG e Luiz Penalva, da Universidade do Texas (EUA), para a entrega dos miRNAs em células.

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Figura 1: Biogênese ou geração de miRNAs e os mecanismos de inibição da síntese proteica. Um miRNA primário (pri-miRNA) é transcrito ou produzido no núcleo. Ele é processado ou modificado pela enzima Drosha e exportado para o citoplasma pela Exportin 5. No citoplasma, agora chamado pré-miRNA, é novamente processado por outra enzima, a Dicer, formando enfim o miRNA maduro. O miRNA maduro se associa a um complexo ou conjunto de enzimas chamado RISC e reprime ou inibe a síntese de proteínas pela clivagem (quebra) de RNAs mensageiros (RNAm) ou pode impedir a leitura do RNAm (impedir a tradução) inibindo a produção de proteínas. Figura modificada de Mack, G.S., MicroRNA gets down to business. Nat Biotechnol, 2007. 25(6): p. 631-8. Leituras recomendadas:Ambros, V., et al., MicroRNAs and other tiny endogenous RNAs in C. elegans. Curr Biol, 2003. 13(10): p. 807-18.Chen, Y., et al., Nanoparticles modified with tumor-targeting scFv deliver siRNA and miRNA for cancer therapy. Mol Ther, 2010. 18(9): p. 1650-6Ohno, S., et al., Systemically injected exosomes targeted to EGFR deliver antitumor microRNA to breast cancer cells. Mol Ther, 2013. 21(1): p. 185-91

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