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MACACOS DESENVOLVEM ALZHEIMER

MACACOS DESENVOLVEM ALZHEIMER

Ricardo Cambraia Parreira, Rodrigo R Resende

Edição Vol. 2, N. 04, 02 de Dezembro de 2014

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2014.12.02.007

Em 1906, o médico psiquiatra e neurofisiologista alemão Alois Alzheimer descreveu a doença que recebeu seu nome baseado no estudo de caso de uma senhora de 51 anos, a dona Auguste Deter, que fora internada no Hospital Psiquiátrico de Frankfurt. Seu nome de solteira é desconhecido. Ela se casou com Karl Deter em 1880 e juntos tiveram uma filha. Auguste tinha uma vida normal. No entanto, durante o final da década de 1890, ela começou a mostrar sintomas de demência, tais como: perda de memória, delírios e, até mesmo, estados vegetativos temporários (casos em que a pessoa parece estar em coma, apenas dorme, alimentando-se por sondas). Ela tinha problemas para dormir, arrastava folhas por toda a casa, e até mesmo gritava por horas no meio da noite.

Karl, seu marido, não aguentava mais. Sendo um trabalhador ferroviário, ele teve que interna-la em uma instituição mental para que ele pudesse continuar a trabalhar. Ele a trouxe à Instituição para os Doentes Mentais e para Epilépticos em Frankfurt, Alemanha, em 25 de novembro de 1901, onde foi examinada pelo Dr. Alois Alzheimer. Ele fez-lhe muitas perguntas, e depois pediu novamente para ver se ela se lembrava. Ele disse a ela para escrever o nome dela. Ela tentou, mas esqueceu do resto e repetiu: “Eu me perdi” (Em alemão: “Ich hab mich verloren”). Mais tarde, ele a colocou em um quarto para isolamento por um tempo. Quando ele a soltou, ela corria gritando, “Eu não me cortei. Eu não vou me cortar.”. Suas palavras foram comemoradas em um trabalho importante, encomendado pela Vale Coral de Susquehanna, composto por Robert Cohen e libretista Herschel Garfein, intitulado “Histórias de Alzheimer”.

A senhora Deter desenvolveu uma dificuldade em compreender e se expressar, além de um quadro de desorientação e perda progressiva de memória. Aos 55 anos de idade, Deter faleceu. Alois então examinou seu cérebro e percebeu uma redução de volume (atrofia) da camada externa do cérebro (denominada de córtex cerebral) responsável pelas habilidades intelectuais. Essa redução progressiva do volume cerebral foi devido à morte dos neurônios (células nervosas) e à perda da comunicação entre eles (sinapses) (1) (para saber mais veja http://www.nanocell.org.br/uma-sinapse-em-tres-dimensoes-como-os-neuronios-conversam-entre-si/). O médico também percebeu que a atrofia estava mais acentuada em uma região chamada de hipocampo (responsável pela formação da memória de longa prazo, aquela que nos permite lembrar de fatos antigos) e que havia uma deposição de proteínas beta-amiloides (formando placas senis ou de envelhecimento e que, acreditam ser a responsável pelo desenvolvimento da doença de Alzheimer), além de emaranhados neurofibrilares provenientes de alterações na proteína Tau (um proteína abundante nos neurônios responsável por estabilizar estruturas que fazem parte do citoesqueleto da célula, denominadas microtúbulos) (2) (para saber mais sobre a doença de Alzheimer veja http://nanocell.org.br/possivel-cura-para-o-mal-de-alzheimer-a-caminho-nanotubos-%CE%B2-amiloide-e-seu-receptor-da-proteina-prionica). Todas essas alterações contribuíram para a perda de volume cerebral por promoverem a morte das células nervosas em regiões do cérebro responsáveis pela memória e habilidades intelectuais, capacidades estas que estavam sendo afetadas de forma progressiva na senhora Auguste Deter. Para maior compreensão dos efeitos dessas alterações, vejam também: http://nanocell.org.br/possivel-cura-para-o-mal-de-alzheimer-a-caminho-nanotubos-%CE%B2-amiloide-e-seu-receptor-da-proteina-prionica/ (2), http://nanocell.org.br/ddt-influencia-ambiental-no-aumento-do-risco-de-desenvolvimento-da-doenca-de-alzheimer/ (3) ou http://nanocell.org.br/infeccao-pelo-virus-herpes-simples-pode-levar-ao-mal-de-alzheimer/ (4).

As duas principais características da Doença de Alzheimer (DA) são a presença de depósitos de placas amiloides no meio extracelular (fora das células) e de emaranhados neurofibrilares provenientes da agregação da proteína Tau no interior das células nervosas. É como se fossem várias cordas enroladas sobre elas e coladas entre si, só que dentro de uma célula, impedindo que a mesma possa desenvolver suas funções vitais. Levando-as assim, à morte.

Bom, mas daí você nos perguntaria. Macacos me mordam! O que importa se um macaco também tem a doença de Alzheimer? Atualmente, todas as informações referentes à patogênese e tratamento da doença são provenientes de estudos envolvendo modelos de camundongos transgênicos com DA (animais que tiveram seu material genético alterado), entretanto esses modelos não são suficientes para reproduzirem todos os aspectos da doença por causa da complexidade da mesma. Modelos de camundongos que expressam a proteína precursora do peptídeo β-amiloide, geralmente não apresentam emaranhados neurofibrilares da proteína Tau e modelos com mutação desta proteína desenvolvem outros tipos de demência não associada à Doença de Alzheimer. O que torna incompleta a semelhança entre a doença que ocorre nos seres humanos, dificultando ainda mais o tratamento e a descoberta de novos medicamentos.

Devido às limitações dos modelos de DA com camundongos, surge a necessidade de desenvolver modelos com outros animais que pudessem complementar as informações obtidas com a utilização de camundongos. Os macacos apresentam uma semelhança considerável nas estruturas cerebrais superiores, entenda-se como o cérebro, em relação aos seres humanos, sendo hoje utilizado como modelo de processamento sensorial (informações oriundas dos sentidos, como visão, paladar, tato, audição e olfato), cognitivo (aquisição de conhecimento) e motor (capacidade de executar movimentos). A partir desses dados, o grupo da professora Dra. Fernanda Guarino De Felice do Instituto de Bioquímica Médica da Universidade Federal do Rio de Janeiro, decidiram injetar unidades solúveis do β-amiloide dentro do ventrículo cerebral (cavidades presentes no cérebro) de macacos adultos e verificar se estes animais desenvolviam uma doença semelhante à Doença de Alzheimer (5). Essa mesma abordagem foi também realizada em ratos a fim de avaliar os resultados obtidos em ambos os modelos.

Os pesquisadores constataram que as unidades de β-amiloides difundiram para ambos os cérebros dos animais (macacos e ratos), acumulando em regiões específicas que são relacionadas com a memória e as funções cognitivas (aquisição de conhecimento) (5). Entretanto, no cérebro dos macacos, essas regiões com acúmulo das unidades β-amiloides resultaram em perdas de sinapses, hiperfosforilação da proteína Tau, formação de emaranhados neurofibrilares e ativação de astrócitos e da micróglia (que são células não-neuronais chamadas de células da glia, responsáveis pela defesa e nutrição dos neurônios), diferentemente do que acontece em modelos com ratos e camundongos. A ativação das células da glia foi também verificada em camundongos e é responsável pela produção de uma resposta inflamatória que está associada à perda de memória. Todas as alterações acima mencionadas são características importantes que se tem conhecimento a respeito da neuropatologia da DA (5) (Figura 1).

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Figura 1: Os macacos que receberam a injeção de unidades de β-amiloides nos ventrículos do cérebro desenvolveram as características patológicas específicas da Doença de Alzheimer: 1) acúmulo das unidades de β-amiloides em regiões do cérebro associadas à memória (hipocampo) e cognição (córtex cerebral); 2) perda de sinapse ou comunicação entre os neurônios; 3) hiperfosforilação da proteína Tau; 4) formação de emaranhados neurofibrilares; 5) ativação das células da glia.

Por meio desses resultados, percebe se que a utilização de macacos como modelo de DA é necessária, já que estes animais são capazes de manifestar as marcas patológicas específicas da doença, que não eram expressas em todos os aspectos em modelos de camundongos e ratos. Além disso, nós compartilhamos muitas similaridades em termos de arquitetura global e redes funcionais do cérebro com esses animais, e isso contribuirá enormemente para a compreensão da patogênese e para o desenvolvimento terapêutico da doença em humanos. Essa semelhança que compartilhamos é de extrema importância, visto que agentes terapêuticos que se mostraram eficientes em outros modelos de doenças utilizando roedores não tiveram os mesmos resultados quando utilizados em ensaios clínicos.

Um artigo publicado no Nanocell News, em agosto de 2014, (6) (http://www.nanocell.org.br/novos-medicamentos-revertem-os-efeitos-da-doenca-de-alzheimer-em-camundongos/) demonstra a aplicabilidade desse modelo da Doença de Alzheimer em macacos. A equipe do prof. Lombroso descobriu um composto, CT-2153, que inibe os efeitos negativos de uma proteína (chamada STEP) que atua na regulação da aprendizagem e da memória. A próxima etapa do grupo é testar o composto em outros modelos de animais (macacos) com déficits cognitivos e, se bem sucedido, será mais um passo para se testar essa droga em seres humanos.

Com isso, mesmo que cada macaco esteja em seu galho, tudo o que ocorre com nós, seres humanos, se o mesmo ocorrer em macacos, esse poderão salvar nossas vidas!

Referências

1. Pinto MCX, Resende RR. UMA SINAPSE EM TRÊS DIMENSÕES: Como os neurônios conversam entre si. Nanocell News. 2014 11/11/2014;2(3). Epub 11/10/2014.

2. Tonelli FM, Resende RR. POSSÍVEL CURA PARA O MAL DE ALZHEIMER A CAMINHO: Nanotubos β-amilóide e seu receptor da proteína priônica. Nanocell News. 2014 12/14/2013;1(4). Epub 12/16/2013.

3. Tonelli FCP, Tonelli FP, Resende RR. DDT: INFLUÊNCIA AMBIENTAL NO AUMENTO DO RISCO DE DESENVOLVIMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER. Nanocell News. 2014 03/11/2014;1(8). Epub 03/10/2014.

4. Barbosa RC, Resende RR. INFECÇÃO PELO VÍRUS HERPES SIMPLES PODE LEVAR AO MAL DE ALZHEIMER? Nanocell News. 2014 03/11/2014;1. Epub 03/10/2014.

5. Forny-Germano L, Lyra ESNM, Batista AF, Brito-Moreira J, Gralle M, Boehnke SE, et al. Alzheimer’s Disease-Like Pathology Induced by Amyloid-beta Oligomers in Nonhuman Primates. J Neurosci. 2014 Oct 8;34(41):13629-43. PubMed PMID: 25297091.

6. Resende RR. NOVOS MEDICAMENTOS REVERTEM OS EFEITOS DA DOENÇA DE ALZHEIMER EM CAMUNDONGOS. Nanocell News. 2014 08/26/2014;1(16). Epub 08/25/2014.

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