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INFECÇÃO PELO VÍRUS HERPES SIMPLES PODE LEVAR AO MAL DE ALZHEIMER?

INFECÇÃO PELO VÍRUS HERPES SIMPLES PODE LEVAR AO MAL DE ALZHEIMER?

 

Rayson Carvalho Barbosa, Rodrigo R Resende

Vol. 1, N. 8, 11 de Março de 2014
DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2014.03.10.003

Doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência com uma etiologia multifatorial e ainda mal compreendida. Existe um crescente corpo de dados epidemiológicos e experimentais que corroboram a função de agentes infecciosos, neste processo, enquanto o vírus de herpes simples 1 (HSV-1), em particular, é um suspeito forte.

A doença de Alzheimer (DA), o tipo mais comum de demência senil, é caracterizada por uma perda neuronal lentamente progressiva que conduz a uma deterioração da cognição, da memória e da personalidade do indivíduo.

Grandes avanços têm sido feitos na compreensão dos componentes das lesões patológicas observadas na doença, mas o conhecimento sobre os mecanismos que desencadeiam o aparecimento da DA é ainda muito limitada. Entre as diferentes hipóteses que foram apresentadas ao longo dos anos, um envolvimento viral tem sido desde há muito suspeito de ter um papel importante na patogênese e progressão desta doença.

Atualmente, a teoria mais convincente é que os vírus herpes humanos, com sua alta taxa de infecção na população em geral, e que apresentam neurotropismo e persistência ao longo da vida em células neuronais, poderiam desempenhar um papel fundamental na neurodegeneração após interagir com importantes características do hospedeiro. Testes com vírus da família Herpeviridae foram contraditórios até que se consolidou a pesquisa com o vírus HSV-1. Assim, os dados experimentais e epidemiológicos vêm acumulando ao longo dos anos, reforçando a hipótese de que o HSV-1 pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de demência (1, 2). Notavelmente, uma associação linear entre anticorpos específicos HSV-1-(AB) e DA é difícil de se estabelecer dada a elevada prevalência de soropositividade observada na população de idosos, independentemente da doença. Detecção de DNA de HSV-1 em autópsias cerebrais de pacientes com DA seria fortemente sugestivo de um papel para este vírus na patogênese. No entanto, o DNA de HSV-1 também é observado na autópsia do cérebro de uma grande parte da população de idosos não portadores de DA, o que sugere que o cérebro tem uma infecção latente por HSV-1 é um acontecimento relativamente frequente. No geral, estes dados indicam que os indivíduos não portadores de DA frequentemente abrigam o HSV-1 (3) e, por outro lado, muitos portadores de HSV-1 não desenvolvem AD.

Essas evidências ainda não são sólidas, e resultados discordantes foram publicados sobre títulos séricos dos anticorpos IgG e IgM específicas do HSV-1, quando pacientes com DA são comparados com grupos pareados por idade.

Mas porque pensar sobre esse vírus? Infecção primária de HSV-1 ocorre geralmente na infância e envolvem, inicialmente, as células epiteliais das membranas das mucosas (são as superfícies úmidas do rosto como, a boca e fossa nasal) da face e em segundo lugar os terminais nervosos sensoriais. Estes são os neurônios, células nervosas, que transformam as informações do meio ambiente em nossa percepção dele, como calor, frio, um toque suave da mão de uma pessoa amada, o cheiro de um perfurme, ou mesmo um sabor de uma picanha deliciosa (os cinco sentidos envolvidos) (Figura 1). A partir destes sítios, o vírus invade o sistema nervoso, onde pode permanecer em estado latente nos gânglios sensoriais, que são regiões onde os núcleos das células nervosas estão localizados quando fora do Sistema Nervoso Central. A reativação secundária é relativamente frequente, resultando em feridas, um incômodo inofensivo, em cerca de 25% dos indivíduos infectados, e muito mais raramente em sérias complicações neurológicas, incluindo encefalite. O resultado clínico da infecção crônica de HSV-1 depende de uma série de fatores, muitos dos quais são desconhecidos.

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Figura 1: Há várias maneiras de se classificar os órgãos dos sentidos. Uma delas leva em conta a localização dos estímulos. Receptores de contato: informam a respeito de estímulos que incidem sobre a superfície do organismo. São enquadrados nesse tipo os receptores de pressão (tácteis), térmicos (termorreceptores) e químicos (quimiorreceptores); Receptores de distância: informam a respeito de estímulos que se desenvolvem sem estarem em contato direto com o organismo: luz, som e alguma substância química (olfato); Proprioceptores: os que fornecem informações a respeito do próprio organismo (equilíbrio, postura, dor, etc).

Do ponto de vista epidemiológico, muitas patologias crônicas neurológicas são suspeitas de serem desencadeadas por persistência viral. Assim, não só os vírus da Herpes, mas muitos outros vírus de DNA e de RNA (por exemplo, sarampo, HIV, vírus da varicela zoster, JCV) são conhecidos por estarem associados com patologias graves do sistema nervoso (por exemplo, panencefalite esclerosante subaguda, a demência associada ao HIV, leucoencefalopatia multifocal progressiva). Todas essas doenças podem se desenvolver décadas após a infecção primária. Evidências moleculares mostram que a infecção de células neuronais e gliais pelo HSV-1 resulta num aumento dos níveis intracelulares da proteína β amiloide (Aβ), que é a proteína que se acumula formando placas no cérebro e que, se acredita, serem as responsáveis pelo Mal de Alzheimer (veja também, http://nanocell.org.br/possivel-cura-para-o-mal-de-alzheimer-a-caminho-nanotubos-%CE%B2-amiloide-e-seu-receptor-da-proteina-prionica/), também é observado uma diminuição da proteína precursora amiloide e a fosforilação da proteína tau, o componente principal dos emaranhados neurofibrilares (4-6): estes são os mesmos eventos celulares associados com o desenvolvimento da DA. Resultados recentes também demonstraram que a interação entre a proteína precursora amiloide e as proteínas do capsídeo do HSV-1, ou seja, as proteínas da capa viral (7), são essenciais para permitirem a migração de novas partículas virais no interior das células infectadas. Além disso, o HSV-1 pode modular a autofagia hospedeira, isto é, a ação da própria célula se alimentar de sua estrutura, inibindo o processo homeostático envolvido em volume e/ou eliminação de componentes citoplasmáticos, organelas danificadas e agregados de proteína (8); este mecanismo foi recentemente sugerido em contribuir para a deposição de placas amiloides no cérebro, o que levaria ao Mal de Alzheimer. Finalmente, a neuropatologia da encefalite aguda humana (infecção rápida do cérebro de pessoas) causada pelo HSV-1 e estudos em modelos animais mostraram que a infecção pelo HSV-1 tem como alvo, preferencialmente, as mesmas regiões do cérebro que são alteradas na DA: o córtex frontal e os córtices temporais, bem como do hipocampo (9), que são as regiões cerebrais responsáveis pelos comportamento, emoções, audição e pela memória, respectivamente (Figura 2).

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Figura 2: Regiões do cérebro humano e suas funções. O lobo frontal, que inclui o córtex motor e pré-motor e o córtex pré-frontal, está envolvido no planejamento de ações e movimento, assim como no pensamento abstrato. A atividade no lobo frontal aumenta nas pessoas normais somente quando temos que executar uma tarefa difícil em que temos que descobrir uma sequência de ações que minimize o número de manipulações necessárias. A parte da frente do lobo frontal, o córtex pré-frontal, tem que ver com estratégia: decidir que sequências de movimento ativar e em que ordem e avaliar o seu resultado. As suas funções parecem incluir o pensamento abstrato e criativo, a fluência do pensamento e da linguagem, respostas afetivas e capacidade para ligações emocionais, julgamento social, vontade e determinação para ação e atenção seletiva. Traumas no córtex pré-frontal fazem com que uma pessoa fique presa obstinadamente a estratégias que não funcionam ou que não consigam desenvolver uma sequência de ações correta. O lobo temporal ou córtex temporal está localizado na zona por cima das orelhas tendo como principal função processar os estímulos auditivos. Os sons produzem-se quando a área auditiva primária é estimulada. Tal como nos lobos occipitais, é uma área de associação - área auditiva secundária- que recebe os dados e que, em interação com outras zonas do cérebro, lhes atribui um significado permitindo ao Homem reconhecer o que ouve. Hipocampo é uma estrutura localizada nos lobos temporais  do cérebro humano, considerada a principal sede da mémoria e importante componente do sistema límbico (responsável pelas emoções e comportamentos sociais). Além disso é relacionado com a navegação espacial. Lesões no hipocampo impedem a pessoa de construir novas memórias e a pessoa tem a sensação de viver num lugar estranho onde tudo o que experimenta simplesmente se desvanece, mesmo que as memórias mais antigas anteriores à lesão permaneçam intactas.

Os dados obtidos no modelo murino (camundongos) demonstraram que a infecção por HSV-1 do cérebro e a concentração de DNA de HSV-1 no sistema nervoso central (SNC) durante a transmissão aguda, latente e vertical é modulado pelo alelo da apolipoproteína E alelo ε4 (APOE 4) (10), um fator de risco bem conhecido de acometimento da DA. Assim, uma complexa associação dos principais fatores de risco (idade, sexo, APOE e outros genótipos) com outras condições não genéticas (estado imunológico, localização das células que são alvos de HSV-1, carga e tensão viral) provavelmente determina o resultado de infecção primária e o estabelecimento de latência, ou dormência, do HSV-1 no SNC.

Muitas questões importantes permanecem sem solução: porque reativações subclínicas podem ocorrer no SNC de indivíduos imunossuprimidos? Que tipo de efeitos sobre o hospedeiro isso teria? Outros fatores poderiam, além da imunossupressão, reativar o vírus no cérebro? A presença de um estado inflamatório poderia ser induzido por outro vírus?

Um estudo recente mostrou que alterações no sistema imunológico podem induzir a reativação do HSV-1, reforçando a ideia que de diferentes infecções modulam a inflamação, possivelmente acelerando a imunossenescência, ou seja, o envelhecimento do sistema imune (11).

Mas, o que isso significa? É possível supor que, pelo menos na fase inicial da DA, as respostas humorais, ou seja, a produção de anticorpos específicos contra HSV-1 pode ter um papel protetor contra a patologia pela redução da atividade viral nessas regiões do cérebro onde as interrupções da barreira hematoencefálica estão presentes. Se este fosse o caso, então os dados poderiam ser explicados como uma consequência de uma redução da deposição cerebral de proteínas-chave da DA, possivelmente resultante de uma resposta humoral específica do HSV-1 mais forte. Esta hipótese é consistente com os dados que mostram uma correlação entre o volume de substância cinzenta (onde estão os núcleos das células neuronais no cérebro) e a gravidade da DA. Assim, o anticorpo contra o HSV-1 pode atravessar a barreira hematoencefálica e ter acesso ao SNC devido a um aumento da permeabilidade da barreira nos pacientes em fase inicial da infecção pelo vírus, estas altas concentrações de anticorpo reduziriam o HSV-1 e impediriam a atividade consequente da degeneração do córtex temporal e orbitofrontais.

Seria interessante verificar em ensaios clínicos o efeito de estratégias preventivas e/ou terapêuticas para o tratamento da DA que são baseadas não só em contraste da formação de Aβ, mas também sobre os agentes que impedem a replicação viral.

Referências

1. Letenneur L, Peres K, Fleury H, Garrigue I, Barberger-Gateau P, Helmer C, et al. Seropositivity to herpes simplex virus antibodies and risk of Alzheimer’s disease: a population-based cohort study. PLoS One. 2008;3(11):e3637. PubMed PMID: 18982063. Pubmed Central PMCID: 2572852. Epub 2008/11/05. eng.

2. Kobayashi N, Nagata T, Shinagawa S, Oka N, Shimada K, Shimizu A, et al. Increase in the IgG avidity index due to herpes simplex virus type 1 reactivation and its relationship with cognitive function in amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Biochem Biophys Res Commun. 2013 Jan 18;430(3):907-11. PubMed PMID: 23261465. Epub 2012/12/25. eng.

3. Jamieson GA, Maitland NJ, Wilcock GK, Craske J, Itzhaki RF. Latent herpes simplex virus type 1 in normal and Alzheimer’s disease brains. J Med Virol. 1991 Apr;33(4):224-7. PubMed PMID: 1649907. Epub 1991/04/01. eng.

4. Wozniak MA, Itzhaki RF, Shipley SJ, Dobson CB. Herpes simplex virus infection causes cellular beta-amyloid accumulation and secretase upregulation. Neurosci Lett. 2007 Dec 18;429(2-3):95-100. PubMed PMID: 17980964. Epub 2007/11/06. eng.

5. De Chiara G, Marcocci ME, Civitelli L, Argnani R, Piacentini R, Ripoli C, et al. APP processing induced by herpes simplex virus type 1 (HSV-1) yields several APP fragments in human and rat neuronal cells. PLoS One. 2010;5(11):e13989. PubMed PMID: 21085580. Pubmed Central PMCID: 2981559. Epub 2010/11/19. eng.

6. Alvarez G, Aldudo J, Alonso M, Santana S, Valdivieso F. Herpes simplex virus type 1 induces nuclear accumulation of hyperphosphorylated tau in neuronal cells. Journal of neuroscience research. 2012 May;90(5):1020-9. PubMed PMID: 22252837. Epub 2012/01/19. eng.

7. Cheng SB, Ferland P, Webster P, Bearer EL. Herpes simplex virus dances with amyloid precursor protein while exiting the cell. PLoS One. 2011;6(3):e17966. PubMed PMID: 21483850. Pubmed Central PMCID: 3069030. Epub 2011/04/13. eng.

8. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Herpes simplex virus type I induces the accumulation of intracellular beta-amyloid in autophagic compartments and the inhibition of the non-amyloidogenic pathway in human neuroblastoma cells. Neurobiol Aging. 2012 Feb;33(2):430 e19-33. PubMed PMID: 21272962. Epub 2011/01/29. eng.

9. Sokolov AA, Reincke M. Herpes simplex encephalitis affecting the entire limbic system. Mayo Clin Proc. 2012 Sep;87(9):e69. PubMed PMID: 22959003. Pubmed Central PMCID: 3497029. Epub 2012/09/11. eng.

10. Burgos JS, Ramirez C, Sastre I, Valdivieso F. Apolipoprotein E genotype influences vertical transmission of herpes simplex virus type 1 in a gender specific manner. Aging Cell. 2007 Dec;6(6):841-2. PubMed PMID: 17725689. Epub 2007/08/30. eng.

11. Stowe RP, Peek MK, Cutchin MP, Goodwin JS. Reactivation of herpes simplex virus type 1 is associated with cytomegalovirus and age. J Med Virol. 2012 Nov;84(11):1797-802. PubMed PMID: 22997083. Pubmed Central PMCID: 3463941. Epub 2012/09/22. eng.

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  • 2
  1. Jose Ribamar disse:

    Super importante essa matéria.

    04/abril/2017 ás 21:26
  2. Suzi disse:

    Boa noite
    Tenho cuidado de minha mãe ha 3 anos e percebo que cada dia mais é evidente problemas de memoria acredito eu causado pelo DA.
    É fato que cada dia que se passa ela tem comprometida sua memoria recente e a remota se torna cada vez mais evidente por lembranças de momentos vividos no passado, porem confusos e desconexos.
    To tentando lidar com as dificuldades que ela apresenta, porem em tratamentos de diabetes e pressao alta, que comumente nesta idade é real e faz parte da idade que tem 83 anos.
    Fisicamente esta otima, porem estes dias me mostrou uma ferida no labio, que eu prontamente identifiquei como sendo uma herpes simples, pelo conhecimento que possuo como psicologa clinica.
    Acontece que esta reclamando de dores de cabeça, diz ser “dorzinha de cabeça” irritante, minha preocupação piorou quando li este artigo, e sinceramente gostaria de saber por onde começo, uma vez que não ela não tem convenio médico, mas é muito bem cuidada pelas unidades basicas de saude de minha cidade dentro de suas necessidades.
    O DA esta acelerado pelo que percebi, acompanhado de muitas irritações constantes, e agora apareceu este herpes…sera que ela esta inserida dentro deste quadro diagnostico… podem me orientar dentro de minhas possibilidades?
    Agradeço a atenção.

    19/junho/2017 ás 23:38

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