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IDENTIFICADO O MECANISMO QUE LEVA À MIGRAÇÃO CELULAR E METÁSTASE

IDENTIFICADO O MECANISMO QUE LEVA À MIGRAÇÃO CELULAR E METÁSTASE

Edição Vol. 5, N. 06, 01 de Fevereiro de 2018

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2018.02.01.002

A migração celular descontrolada é uma das principais causas da metástase, o câncer disseminado, ou as células cancerígenas que saem de seu lugar original e vão colonizar outros tecidos e órgãos à distância. Conhecer seu mecanismo de funcionamento é um passo inicial para eliminar com as metástases.

Compreender como as células cancerosas são capazes de metástase – migrar do tumor primário para locais distantes no corpo – e o desenvolvimento de terapias para inibir esse processo são o foco de muitos laboratórios em todo o mundo. Pesquisadores da Universidade Médica da Carolina do Sul (MUSC), liderados pelo professor Besim Ogretmen, Ph.D., diretor do Developmental Cancer Therapeutics Program no Hollings Cancer Center e Professor de Bioquímica e Biologia Molecular da MUSC, identificaram um mecanismo que regula os eventos de sinalização que levam à migração celular e metástase. Eles mostraram que os cílios primários atuam como um ponto focal para transmitir sinais de crescimento. Além disso, eles identificaram uma espécie específica de ceramida (produzida pela enzima ceramida sintase 4 [CerS4]) que perturba a capacidade das células de formar esse ponto focal (Figura 1).

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Figura 1: Pesquisadores identificam o mecanismo que regula eventos de sinalização levando à migração celular e metástase. Co-localização (em amarelo) do receptor TBR1 em cílios primários de duas células adjacentes (marcada para tubulina acetilada) nas células de mama tumorais CerS4 -/-, mas não nas células controle. Imagem: cortesia do Dr. Besim Ogretmen, Universidade Médica da Carolina do Sul.

Os cientistas acreditam que isso pode ser uma forma de células cancerosas poderem migrar de um lugar para outro e induzir metástases.

O laboratório Ogretmen estuda a sinalização do lipídio ceramida e seu papel em muitas vias biológicas, incluindo a biologia do câncer. As ceramidas são feitas em células por uma família de seis enzimas de ceramida sintase. Para identificar como funcionam essas diferentes enzimas, o laboratório Ogretmen gerou camundongos que não possuíam cada uma dessas enzimas. Curiosamente, camundongs com falta de CerS4 tinham alopecia, uma condição em que o cabelo é perdido de algumas ou de todas as partes do corpo.

COMO A PERDA DE CABELO SE RELACIONA COM O CÂNCER? 

Acontece que os queratinócitos, ou células da pele, migram através da pele externa para manter os folículos capilares. Na ausência de CerS4, os queratinócitos são hiperativos e migram demais, interrompendo assim o ciclo do cabelo. Ogretmen argumentou que, embora este fenótipo não tenha sido antecipado, o aumento da migração observada nestes queratinócitos também pode ocorrer em células cancerígenas.

“Alguns fenótipos inesperados em modelos animais podem realmente levar a algo muito importante na biologia do câncer que não esperamos. Nesse caso, a perda de cabelo nos disse algo sobre metástases de câncer e como isso poderia ser regulado “, diz Ogretmen.

As descobertas recentes do laboratório Ogretmen mostraram que a ceramida afetou a migração celular, que é finamente controlada. Quando a citocina fator de crescimento transformador beta (TGF-beta) é detectada pelo receptor de TGF-beta, o receptor acaba por se concentrar nos cílios primários das células. A célula então muda as proteínas que faz para permitir que a célula migre. A ceramida produzida por CerS4 liga-se a Smad7, uma proteína celular que pode ligar o receptor TGF-beta. A ligação da ceramida ao Smad7 evita que o receptor TGF-beta se concentre nos cílios. Em última análise, a ceramida evita que a célula faça as proteínas necessárias para a migração.

Tendo identificado uma via de sinalização nas células, os pesquisadores queriam, então, determinar se essa via era importante em pacientes com câncer. O laboratório de Ogretmen criou conjuntos de dados de microarray previamente relatados de vários tecidos tumorais humanos (carcinoma metastático de células escamosas de cabeça e pescoço, melanoma e carcinoma de células renais) e mostraram que, nestas amostras, apenas os níveis de CerS4 diminuíram significativamente. Além disso, usando modelos pré-clínicos, eles mostraram que células tumorais que perderam a expressão de CerS4 apresentaram maior incidência de metástase em órgãos distantes. Esta metástase aumentada pode ser mitigada quando a célula produziu mais Smad7, o que inibiu o receptor TGF-beta.

Durante muitos anos, pensou-se que a amplitude das sintases de ceramida presentes nas células representava funções redundantes para esta família de enzimas. Esta pesquisa sugere que essa ideia precisa ser reestruturada, já que somente a ceramida gerada pelo CerS4 regula a migração que é mediada pelo receptor TGF-beta.

Estudos futuros visam desenvolver um modelo melhor para estudar o desenvolvimento de tumores e metástases no contexto de CerS4. Existe uma linhagem de camundongos que desenvolve tumores mamários primários, mas esses tumores não formam metástases. Ao diminuir a expressão de CerS4 nesses camundongos, o laboratório Ogretmen espera melhor definir a forma como a CerS4 regula a migração celular e a metástase. Além disso, esses camundongos proporcionariam um modelo excelente para testar novas terapias destinadas a prevenir metástases.

No entanto, existem várias limitações para esta abordagem. Ter como alvo o receptor TGF-beta poderia ter efeitos prejudiciais em outros tecidos do corpo. Além disso, a síndrome de Bardet-Biedl é uma doença metabólica em que o tráfico de proteínas dentro do cílio é bloqueado. Portanto, ter como alvo a formação do cílio pode ser problemática. Juntos, é crítico, ao tratar metástases, que a terapia seja a mais específica possível.

Infelizmente, a maioria dos medicamentos contra o câncer tem alvos, mas esses alvos podem ser tóxicos quando você os inibe em outras partes do corpo. É por isso que os estudos mecanicistas são tão importantes para tentar apenas atingir a sinalização do receptor TGF-beta nos cílios primários, mas não em outras partes do corpo.

É a ciência trazendo a cura para mais perto de você! Invista você também em ciência.

Fonte: Universidade Médica da Carolina do Sul

Referência

Salih Gencer, et al., “TGF-? receptor I/II trafficking and signaling at primary cilia are inhibited by ceramide to attenuate cell migration and tumor metastasis,” Sci. Signal. 24 Oct 2017: Vol. 10, Issue 502, eaam7464; DOI: 10.1126/scisignal.aam7464

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