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IBUPROFENO, UM ANTI-INFLAMATÓRIO COMUM PARA O TRATAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO

IBUPROFENO, UM ANTI-INFLAMATÓRIO COMUM PARA O TRATAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO

Carolina Greco, Ricardo Cambraia Parreira, Rodrigo R Resende

Edição Vol. 2, N. 12, 18 de Maio de 2015

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2015.05.19.005

Câncer é o nome dado a um grupo de doenças que possuem em comum o crescimento anormal das células em um determinado tecido ou órgão (1) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/cancer-uma-via-sem-saida/). Isso se deve a uma falha do mecanismo de reparo do DNA da célula. Há mecanismos eficientes que impedem a propagação de um erro ocorrido durante a replicação do DNA, entretanto podem ocorrer falhas e com isso a célula reproduz esse erro para as demais células resultantes da sua multiplicação. Esses erros levam ao descontrole do crescimento das células assim como ao mecanismo de morte celular (apoptose) (2) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/dna-de-4-helices-novo-modelo-da-molecula-pode-ser-uma-nova-opcao-de-tratamento-contra-o-cancer/).

Os genes responsáveis pela morte celular programada dizem à célula quando ela deverá morrer, e é o que ocorre quando a célula sofre danos. Mutações nesses genes impedem a apoptose e a célula danificada não morre continuando a crescer e a se dividir.

Existem quatro tipos principais de genes responsáveis ​​pelo processo de divisão celular: os oncogenes mostram quando as células devem se dividir, os genes supressores de tumor impedem às células de se dividirem, os genes suicidas regulam a apoptose dizendo às células quando devem se suicidar, que é o que acontece quando algo na divisão celular da errado, e os genes de reparo do DNA mostram à célula como reparar o DNA danificado (veja em http://www.nanocell.org.br/cancer-uma-via-sem-saida/).

Os tumores benignos são uma massa de células localizadas em determinado tecido e órgão que se multiplicam de forma lenta, ao contrário do que acontece com tumores malignos, cujas células de seus tecidos se multiplicam de forma rápida e descontrolada podendo invadir tecidos e órgãos próximos ou distantes a ele, promovendo metástases. O tratamento que utiliza medicamentos para combater os tumores é chamado quimioterapia, que evita que eles se espalhem pelo corpo. O tratamento pode ser por via oral (comprimidos, líquidos), intramuscular (aplicação no músculo), tópica (sobre o local afetado) e intravenosa com aplicação do medicamento diretamente pela corrente sanguínea. Os cientistas buscam freneticamente por um medicamento que apresente diminuição dos efeitos colaterais (efeitos indesejados, mas esperados durante o tratamento) encontrados nos principais tratamentos quimioterápicos que agem em todo organismo com o intuito de eliminar as células cancerígenas (3) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/terapia-anticancer-baseada-em-pro-farmacos/). Há ainda um outro tratamento, chamado de radioterapia que utiliza radiação para destruir o tumor e evitar que ele aumente de tamanho. Em muitos casos, para se tratar o câncer se utiliza quimioterapia e radioterapia ao mesmo tempo.

Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), o câncer de pulmão é o mais comum dos cânceres malignos no mundo. A maior parte dos pacientes têm mais de 60 anos de idade já que o câncer de pulmão leva vários anos para se chegar a um nível em que os sintomas são percebidos (4) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/cancer-uma-via-sem-saida-5o-capitulo/). Os principais fatores de risco são o cigarro, cuja fumaça possui diversas substâncias cancerígenas (substâncias que danificam o DNA da célula promovendo o câncer) além do fator genético, onde pessoas nascem com mutações no DNA que induzem a formação de tumores.

O câncer de pulmão é divido em dois subtipos:

- O câncer de pulmão de pequenas células (do inglês, Small cell lung cancer, SCLC) é o mais agressivoe promove metástases.

- Já o câncer de pulmão de células não pequenas (do inglês, Non-small cell lung cancer, NSCLC) tem como subtipo o adenocarcinoma, que é o tipo mais comum e é responsável por 40% dos diagnósticos cujos tumores são formados nas células produtoras de muco dos pulmões, que o protege contra a desidratação.

No presente trabalho, publicado pela revista científica Cell Death and Disease em 2014, e liderado pelo prof Dr. Hiroshi Kido, ambos da The University of Tokushima, Tokushima, no Japão, os autores averiguaram o efeito isolado e sinérgico (em conjunto) do fármaco ibuprofeno com o medicamento quimioterápico cisplatina na indução da morte das células cancerosas no câncer de pulmão do tipo adenocarcinoma in vitro (5) (fora do organismo humano, realizado em tubos de ensaio).

A cisplatina é um agente antineoplásico (que inibe o crescimento e formação de tumores) e possui efeito citotóxico (induz morte celular por meio de substâncias nocivas). Sua descoberta foi por acaso, ocorreu em 1960 quando pesquisadores da Universidade do Estado de Michigan, nos EUA, testavam o efeito da corrente elétrica em bactérias em crescimento, verificando que o crescimento bacteriano era inibido pela cisplatina e não pela corrente elétrica (6). Apesar disso, há registros da síntese da cisplatina em 1844 realizada por Michael Peyrone, que a intitulou de cloreto de Peyrone. Atualmente, é utilizada em diversos tratamentos de cânceres como pulmão, garganta entre outros. A cisplatina tem efeito em uma organela da célula, a mitocôndria, que é responsável pela respiração e formação de adenosina trifosfato, o famoso ATP, a molécula de energia que a célula usa para funcionar (7) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/obesidade-materna-e-dieta-com-alto-teor-de-gordura-comprometem-a-saude-do-bebe-pelo-resto-da-vida-2/). A cisplatina promove a saída de componentes da mitocôndria, como o citocromo C (responsável pela geração de energia da célula) para o interior da célula (citoplasma). Com isso a célula deixa de produzir a energia necessária para realizar suas funções.

O Ibuprofeno, que compõe os medicamentos Advil e Alivium, é um fármaco muito utilizado no combate à dor e febre. Ele combate a inflamação, que é uma resposta imunológica do corpo a algum agente lesivo, infeccioso ou natural do próprio corpo (doenças auto-imunes) (8) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/nosso-corpo-nos-protege-mas-pode-tambem-nos-matar/). O fármaco age reduzindo no organismo substâncias que promovam o aumento da temperatura corporal e sensação de dor, as prostaglandinas pró-inflamatórias. O ibuprofeno inibe as enzimas chamadas ciclooxigenases (COX) que produzem essas substâncias pró-inflamatórias. A área com inflamação acumula células provenientes do sistema imunológico (leucócitos, macrófagos e linfócitos), apresentando dor localizada mediada por prostaglandinas além de outras substâncias (8).

Segundo o professor Dr. Kido, o ibuprofeno conseguiu inibir a formação da proteína de transcrição de choque térmico 1 (do inglês, heat shock fator 1, HSF1), uma proteína que se liga ao DNA e induz a formação da proteína chaperona hsp70 que tem sua quantidade reduzida em 23% nas células cancerosas do pulmão (5). As proteínas chaperonas ajudam na montagem e enovelamento correto de novas proteínas, direcionando-as para compartimentos que realizam essa tarefa, como o núcleo (onde se encontra o DNA) e as mitocôndrias. A origem do seu nome é devido aos chaperons, nome dado a meninos que auxiliavam os nobres a se vestirem com roupas e perucas difíceis na época renascentista. Hsp70 é uma das muitas chaperonas produzidas de forma normal nas células saudáveis do organismo. Apesar de benéfica para o organismo, a hsp70 é produzida em quantidades muito maiores em células de tumores, inibindo a apoptose das células cancerosas, o que permite a invasão e aumento do câncer (5).

Com essa redução de 23% da hsp70 há aumento da resposta ao tratamento do câncer com o uso da cisplatina. Os autores verificaram que a apoptose celular, promovida pela associação de ibuprofeno e cisplatina nas células, foi maior quando comparada somente ao uso de cisplatina, que sozinha não reduz os níveis de hsp70 (5). Observou-se que, com o uso associado do ibuprofeno, houve aumento de 36% para 55% da saída dos componentes da mitocôndria para o citoplasma, aumentando a liberação do citocromo C (5) (Figura 1).

ibuprofeno

Figura 1: Mecanismo de ativação da apoptose através da ativação das caspases pela proteína BAX.

Quando a célula sofre um dano celular ou está para sofrer apoptose, ela recebe um sinal de uma proteína chamada BAX (um sinal pró-apoptótico) que induz uma mudança na mitocôndria tornando-a permeável, o que promove o extravasamento de seus componentes para o citoplasma. O citocromo C, no citoplasma, liga-se a outra molécula que induz apoptose, chamada protease apoptótica ativadora do fator 1 (do inglês, Apoptotic protease activating factor 1, Apaf-1), e juntas formam um complexo chamado apoptossomo que ativa a caspase 9. Caspases são proteases (que destroem ligações entre as unidades das proteínas) iniciando uma cascata de ativação. A partir da caspase 9, são ativadas a caspase 3 e a caspase 7, promovendo a apoptose celular (Figura 1).

O grupo do prof Kido cita que houve aumento da proteína BAX devido a redução dos níveis da hsp70, concluindo que os altos níveis de hsp70 inibem a ativação das caspases (5). Ele cita ainda que os efeitos do ibuprofeno ocorrem em sinergia com o uso da cisplatina, além de promover sozinho, a redução da hsp70 (Figura 1).

Hoje em dia, as limitações do tratamento quimioterápico são diversas, entre elas os efeitos adversos e a resistência adquirida pelas células ao tratamento. Como observado, o ibuprofeno é um potente agente quimioterápico que será capaz de reduzir doses tóxicas de cisplatina promovendo o desenvolvimento de novos tratamentos quimioterápicos para câncer de pulmão além de potencializar tratamentos já existentes. Um tratamento mais barato e mais eficiente para acabar com os males do câncer.

Referências

1. Resende RR. CÂNCER: uma via sem saída? Nanocell News. 2014;1(10):23.

2. Rocha LGN, Resende RR. DNA DE 4 HÉLICES: Novo Modelo da Molécula Pode Ser uma Nova Opção de Tratamento Contra o Câncer! Nanocell News. 2014;2(2).

3. Santos AK, Resende RR. TERAPIA ANTICÂNCER BASEADA EM PRÓ-FARMACOS. Nanocell News. 2014;1(5).

4. Resende RR. O CÂNCER DE PULMÃO: Causas, Sintomas e Tratamentos. Nanocell News. 2014;1(14).

5. Endo H, Yano M, Okumura Y, Kido H. Ibuprofen enhances the anticancer activity of cisplatin in lung cancer cells by inhibiting the heat shock protein 70. Cell death & disease. 2014;5:e1027.

6. Navis I, Sriganth P, Premalatha B. Dietary curcumin with cisplatin administration modulates tumour marker indices in experimental fibrosarcoma. Pharmacological research : the official journal of the Italian Pharmacological Society. 1999;39(3):175-9.

7. Resende RR. OBESIDADE MATERNA E DIETA COM ALTO TEOR DE GORDURA COMPROMETEM A SAÚDE DO BEBÊ PELO RESTO DA VIDA. Nanocell News. 2015;2(11).

8. Parreira RC, Resende RR. NOSSO CORPO NOS PROTEGE, MAS PODE TAMBÉM NOS MATAR! Nanocell News. 2014;1(8).

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