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FOXK2: uma molécula emergente na determinação da resposta ao tratamento no câncer de mama

FOXK2: uma molécula emergente na determinação da resposta ao tratamento no câncer de mama

Gabriela Nestal de Moraes, Giselle Pinto de Faria Lopes

Programa de Hemato-Oncologia Molecular, Instituto Nacional de Câncer (INCA)

Edição Vol. 5, N. 01, 01 de Novembro de 2017

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2017.11.01.001

Os tumores de mama são os que mais acometem as mulheres no mundo, dentre todos os tipos de câncer (excluindo-se os cânceres de pele não melanoma). No Brasil, o câncer de mama ainda é o primeiro na lista dos que apresentam maiores taxas de mortalidade entre as mulheres (1). 

foxk2

 

A cientista Gabriela Nestal, uma das vencedoras do Prêmio Mulheres na Ciência 2017

Infelizmente, o que reflete essas altas taxas é o diagnóstico desse câncer já na fase tardia e o desenvolvimento de resistência ao tratamento. 

Uma vez diagnosticado o câncer de mama, podem ser empregados diversos tipos de terapias, como a cirurgia, a radioterapia, a quimioterapia, a terapia hormonal e a terapia-alvo. A escolha desses tratamentos vai depender de inúmeros fatores, como a idade e o estádio clínico, o grau do tumor e o perfil de expressão de algumas moléculas ao diagnóstico (2). 

A eficácia dessas terapias se deve à sua capacidade de impedir o crescimento e/ou levar à morte das células cancerígenas. Em contrapartida, se essas células desenvolverem mecanismos que as tornam aptas a escapar dos efeitos tóxicos das terapias anticâncer, usa-se a expressão “resistência às drogas” (3). Essa resistência pode acontecer por uma série de mecanismos diferentes que levam ao escape das células cancerígenas. Este fenômeno é de fundamental importância para ser cientificamente estudado, na intenção de ser contornado. 

O objetivo maior nesses estudos é descobrir formas de poupar as pacientes que não seriam beneficiadas pelos efeitos da quimioterapia convencional, bem como propor um melhor planejamento da estratégia terapêutica para tumores de mama resistentes a drogas. Está aí um bom motivo para fazermos e desenvolvermos ciência no Brasil! Salvando vidas de nossas mulheres!

Uma das mais inéditas e recentes descobertas na área de resistência às drogas em câncer de mama é o papel da molécula FOXK2. Essa molécula tem a função de atuar como um fator de transcrição dentro das células, ou seja, ela se liga ao DNA e regula a expressão de genes-alvo. Em 2015, pesquisadores descobriram através de modelos in vitro que a molécula FOXK2 reduz o crescimento de células de câncer de mama através da inibição da atividade de receptores hormonais, proteínas críticas para o desenvolvimento dessa doença (4). Essa informação foi muito relevante, pois as terapias direcionadas aos receptores hormonais são muito eficazes e beneficiam uma parcela significativa de pacientes. 

Contribuindo com essa descoberta, o nosso grupo de pesquisa verificou que a mesma molécula, FOXK2, se apresenta de forma ativa no núcleo de células de câncer de mama que respondem bem ao tratamento quimioterápico em modelo in vitro, pois se liga ao DNA e induz a expressão de genes que favorecem a morte de células (5). Por outro lado, ainda nesse estudo foi visto que as células resistentes aos agentes quimioterápicos e as pacientes com câncer de mama cuja evolução clínica não foi boa, apresentavam níveis muito aumentados dessa proteína, parecendo que FOXK2 não estava funcionando nessas células, sendo incapaz de regular os genes-alvo estudados (Figura 1). 

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Figura 1: Figura esquemática do padrão de expressão e atividade da proteína FOXK2 em células de câncer de mama. Quando FOXK2 se encontra ativa, ela regula seus genes-alvo, favorecendo a resposta de células ao tratamento quimioterápico (esquerda). Porém, os níveis altos de FOXK2 estão associados à ausência de atividade e, assim, à resistência às terapias e pior evolução clínica no câncer de mama (direita).

Além dos estudos citados acima, experimentos in vivo demonstraram que FOXK2 inibe o crescimento de tumores de mama e o aparecimento de metástases à distância (6). 

Em conjunto, esses achados apontam para uma função de FOXK2 como uma molécula supressora tumoral, não somente reduzindo a formação de tumores, como também favorecendo a resposta de células de câncer de mama aos tratamentos quimioterápicos. 

Considerando o papel anticâncer de FOXK2, o desafio agora é entender o porquê da expressão dessa proteína se encontrar alterada para um estado de inativação em células resistentes a drogas. A melhor compreensão dos mecanismos de regulação da expressão e da função de FOXK2 em células que não apresentam uma boa resposta ao tratamento resultará em um conhecimento que possa interferir e reverter esses processos. 

A restauração das funções de FOXK2 tem o potencial de, futuramente, permitir com que pacientes com câncer de mama apresentem taxas maiores de sucesso às terapias e uma melhor evolução clínica. 

Uma ciência brasileira que salva vidas! Salve você também a Ciência Brasileira. Invista em Ciências!

Referências

1. Estimativa 2016: Incidência de Câncer no Brasil / Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Coordenação de Prevenção e Vigilância.  Rio de Janeiro: INCA, 2016.

2. Tang Y, Wang Y, Kiani MF, et al.Classification, Treatment Strategy, and Associated Drug Resistance in Breast Cancer.Clin Breast Cancer. 2016 Oct;16(5):335-343.

3. Gottesman MM, Lavi O, Hall MD, et al. Toward a Better Understanding of the Complexity of Cancer Drug Resistance. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016;56:85-102.

4. Liu Y, Ao X, Jia Z, et al. FOXK2 transcription factor suppresses ER?-positive breast cancer cell growth through down-regulating the stability of ER? via mechanism involving BRCA1/BARD1. Sci Rep. 2015 Mar 5;5:8796.

5. Nestal de Moraes G, Khongkow P, Gong C, et al. Forkhead box K2 modulates epirubicin and paclitaxel sensitivity through FOXO3a in breast cancer. Oncogenesis. 2015 Sep 7;4:e167. 

6. Shan L, Zhou X, Liu X, et al. FOXK2 Elicits Massive Transcription Repression and Suppresses the Hypoxic Response and Breast Cancer Carcinogenesis. Cancer Cell. 2016 Nov 14;30(5):708-722.

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