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EXCITOTOXICIDADE E DOENÇAS NEUROLÓGICAS

EXCITOTOXICIDADE E DOENÇAS NEUROLÓGICAS

Mauro Cunha Xavier Pinto 1, 2, Rodrigo R. Resende2

1 Laboratório de Neurociência, Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, Universidade de São Paulo.

2 Laboratório de Sinalização Celular e Nanotecnologia, Departamento de Bioquímica, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais

Edição Vol. 2, N. 04, 02 de Dezembro de 2014

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2014.12.02.003

ácido glutâmico é um aminoácido não essencial, pois é produzido pelo nosso próprio corpo. Este aminoácido, uma unidade que compõe as proteínas, e seus sais são conhecidos como glutamatos. O glutamato é um importante neurotransmissor, que desempenha um papel chave na potenciação de longa duração e é importante para o aprendizado e a memória (veja mais em http://www.nanocell.org.br/formacao-da-memoria-esta-associada-com-mecanismos-epigeneticos-que-sao-passados-de-geracao-para-geracao-cerebro-lamarkiano/) (1-3).

Papel do glutamato na alimentação

O glutamato está presente em diversos alimentos. É responsável por um dos gostos básicos que constituem o paladar humano _ o umami. Por esta razão, o glutamato monossódico é usado como aditivo alimentar, para realçar o sabor de alimentos e, em altas doses, é cancerígeno.

Cerca de 95% do glutamato ingerido é absorvido rapidamente no intestino, sendo que a metade é metabolizada em CO2, o gás que expiramos. Provou-se, através de pesquisas, que o glutamato aí metabolizado é o maior contribuinte para a produção da energia usada pelo intestino (4).

Papel do glutamato no metabolismo

O glutamato é um aminoácido importante no metabolismo humano. É o produto da transaminação do α-cetoglutarato, participando então na produção de metabólitos como o piruvato, ou o oxaloacetato, que participam em vias metabólicas como a gliconeogênese, a glicólise ou o ciclo dos ácidos tricarboxílicos.

O glutamato sofre desaminação a α-cetoglutarato e amônia.

A amônia é excretada sob a forma de ureia (em humanos), que é sintetizada no fígado.

Papel do glutamato como neurotransmissor

O glutamato é um neurotransmissor excitatório do sistema nervoso, o mais comum em mamíferos. É armazenado em vesículas nas sinapses. O impulso nervoso causa a liberação de glutamato no neurônio pré-sináptico; na célula pós-sináptica, existem receptores (como os receptores NMDA) que ligam o glutamato e se ativam (5, 6) (veja mais emhttp://www.nanocell.org.br/novos-medicamentos-revertem-os-efeitos-da-doenca-de-alzheimer-em-camundongos/). Pensa-se que o glutamato esteja envolvido em funções cognitivas no cérebro, como a aprendizagem e a memória. As membranas de neurônios e da glia possuem transportadores de glutamato que retiram rapidamente este aminoácido do espaço extracelular.

O glutamato é precursor na síntese de GABA em neurônios produtores de GABA, um neurotransmissor inibitório, o contrário do glutamato.

Papel do glutamato na neurotoxicidade

Em situações de patologia cerebral (danos ou doenças), os transportadores podem funcionar de forma reversa e causar a acumulação e concentrações excessivas de glutamato no espaço extracelular. Esta reversão provoca a entrada de íons cálcio (Ca2+) nas células, através de receptores NMDA, levando a danos neuronais e eventualmente morte celular (apoptose). Este processo é conhecido como excitotoxicidade e pode ser letal para os neurônios, particularmente no caso de ativação dos receptores NMDA. Assim a toxicidade, pode ser causada por:

  • alterações mitocondriais decorrentes de um influxo excessivo e descontrolado de Ca2+ na célula, ultrapassando a sua capacidade de estocagem e levando a uma liberação de citocromo p450, com a subsequente apoptose.3

  • amplificação ou superexpressão de fatores de transcrição de genes pró-apoptóticos ou repressão de fatores de transcrição de genes antiapoptóticos mediada pelo glutamato e pelo Ca2+.

A excitotoxicidade devida à acumulação de glutamato ocorre em episódios de isquemia cerebral e apoplexia e está associada a doenças como esclerose lateral amiotrófica, latirismo e doença de Alzheimer.

A excitotoxicidade tem um papel fundamental em doenças neurológicas e neurodegenerativas. Este fenômeno, caracterizado pela ativação excessiva dos receptores de glutamato por aminoácidos excitatórios, induz a vários danos, como a disfunção de memória, a produção de radicais livres, a disfunção mitocondrial e morte celular. Doenças neurológicas e neurodegenerativas com etiologias distintas compartilham a excitotoxicidade como uma via patológica comum com diferentes pesos para cada tipo patologia.

O principal neurotransmissor envolvido no processo de excitotoxicidade é o glutamato, que apresenta efeito excitatório no sistema nervoso central – SNC (7). A liberação de glutamato pelos terminais pré-sinápticos causa a ativação de receptores NMDA, e consequentemente, influxo de cálcio em terminais pós-sinápticos. O cálcio é um íon fundamental para as funções fisiológicas dos neurônios, porém em grandes quantidades, como no caso da excitotoxicidade, causa lesão e morte celular (Figura 1). Existem diferentes explicações para as lesões causadas pelo aumento súbito de cálcio nos neurônios. Uma hipótese é que os níveis de cálcio acima de um determinado limiar sobrecarregam as funções celulares levando as células à morte por hiperativação. Outra teoria defende que a ativação de proteínas e vias bioquímicas específicas seriam responsáveis pela lesão excitotóxica. Existem trabalhos que fundamentam ambos os argumentos, sendo aceito que o aumento súbito de cálcio ativa diversas vias bioquímicas, porém certas vias contribuem mais para a morte celular do que outras (7) (Figura 1).

excitotoxicidade

Figura 1: Processo de excitotoxicidade em neurônios glutamatérgicos. Durante a cascata excitotóxica, a grande liberação de glutamato gera um grande influxo de Ca+2 através do receptor de NMDA. O aumento exagerado de Ca+2 dentro da célula gera acúmulo na mitocôndria, o que pode desencadear aumento da produção de espécies reativas de oxigênio e levar as células à morte por apoptose. A estimulação exacerbada destes neurônios também desencadeia a exocitose de mais neurotransmissores, que por sua vez, amplificam o fenômeno de excitotoxicidade.

Os principais receptores envolvidos neste processo são os do tipo NMDA, porém os receptores AMPA/Cainato também são ativados, causando o influxo de Ca2+, Na+, Cl- e H2O através do gradiente osmótico, causando edema, lise celular e, consequentemente, maior liberação de glutamato (8-10) (Figura 1). A ativação de receptores de NMDA é dependente da ligação de um agonista (glutamato ou aspartato) e também da ligação de um coagonista (glicina ou D-serina). A liberação exacerbada de glutamato, por sua vez, gera a morte por excitotoxicidade de outras células dando sequência a um ciclo de degeneração no tecido (7) (Figura 1).

A aplicação de NMDA em roedores é capaz de causar convulsões e morte celular em neurônios glutamatérgicos (11-13). Já o bloqueio farmacológico destes receptores é capaz de prevenir a morte neuronal induzida por diferentes modelos de doenças neurológicas, tais como isquemia cerebral, doença de Huntington e doença de Alzheimer (14-16). Este é um dos projetos que estamos desenvolvendo em nosso laboratório.

Neste contexto, a ativação diferencial de NMDAR é fundamental para o equilíbrio de vida e morte dos neurônios (17). Novos compostos e tratamentos capazes de explorar estas diferenças apresentam um grande potencial para o tratamento de diversos distúrbios neurológicos.

Bases moleculares do precondicionamento cerebral

O pré-condicionamento cerebral é um estímulo capaz de causar uma modulação nas vias bioquímicas celulares envolvidas no equilíbrio de vida e morte das células e deslocar este balanço para aumentar a resistência à morte celular (18-21). Este fenômeno causa a diminuição na morte celular por necrose e apoptose através da atenuação da excitotoxicidade, estresse oxidativo e nitrosativo, prevenção da disfunção metabólica e inflamação (18).

As primeiras evidências de pré-condicionamento cerebral foram observadas na década de 1960, quando foi relatado que um breve período de anóxia era capaz de proteger o SNC contra danos isquêmicos prolongados (22, 23). Chamado de pré-condicionamento isquêmico (PCI), este fenômeno apresenta-se efetivo em modelos de isquemia in vitro e in vivo (19). Os mecanismos intracelulares para indução de tolerância por PCI envolvem a produção de ROS, sinalização de óxido nítrico (NO), ativação de vias de sobrevivência e infraregulação de vias apoptóticas (19).

A tolerância isquêmica é mediada por um mecanismo complexo de plasticidade cerebral envolvendo múltiplas vias, sendo intimamente relacionada com a neurotransmissão glutamatérgica e os receptores NMDA (24, 25). Na realidade, o bloqueio de receptores de NMDA em modelos in vitro e in vivo causam a interrupção dos efeitos neuroprotetores gerados por PCI (26, 27). Além disto, a aplicação de doses sub-convulsivantes de NMDA são capazes de produzir efeitos neuroprotetores em modelos de isquemia cerebral e de excitotoxicidade induzidos por ácido quinolínico ou cainato (28-31). Isto ocorre porque neurônios expostos a baixas doses de NMDA ativam predominante a sinalização sináptica de NMDAR em detrimento da extra-sináptica, gerando a ativação da via de sobrevivência AKT, ERK1/2 e CREB. Por outro lado, altas doses de NMDA favorecem a ativação extra-sináptica de NMDAR, que gera inativação da via de ERK1/2 e causam acúmulo de cálcio nos neurônios. Estes resultados demonstram que o equilíbrio de ativação dos receptores de NMDA é fundamental para entender a tolerância cerebral aos danos, uma vez que baixas doses de NMDA ativam vias de sobrevivência, enquanto doses elevadas de NMDA promovem toxicidade em neurônios (31) (Figura 1).

A ideia é que, com essa estratégia, possamos minimizar os efeitos de doenças neurodegenerativas e retardar a perda de memória, por exemplo, em pacientes com doença de Alzheimer.

Referências

1. Paschon V, Alcaraz AC, Kihara AH. FORMAÇÃO DA MEMÓRIA ESTÁ ASSOCIADA COM MECANISMOS EPIGENÉTICOS QUE SÃO PASSADOS DE GERAÇÃO PARA GERAÇÃO (CÉREBRO LAMARKIANO). Nanocell News. 2014 05/13/2014;1(11). Epub 05/12/2014.

2. Resende RR. MEMÓRIA, MEDO E ALZHEIMER. Nanocell News. 2014 09/07/2014;1(17). Epub 09/-8/2014.

3. Souza BR, Resende RR. MODELO TRIDIMENSIONAL DE CÉREBRO HUMANO PARA ESTUDO DE DOENÇAS NEURODEGENERAGIVAS. Nanocell News. 2013 01/07/2014;1(5). Epub 01/06/2014.

4. Reeds PJ, Burrin DG, Stoll B, Jahoor F. Intestinal glutamate metabolism. J Nutr. 2000 Apr;130(4S Suppl):978S-82S. PubMed PMID: 10736365. Epub 2000/03/29. eng.

5. Resende RR. DROGAS: o que são e o que fazem com nosso cérebro? MACONHA SINTÉTICA É MAIS PERIGOSA QUE A NATURAL. Nanocell News. 2014 09/07/2014;1(17). Epub 09/08/2014.

6. Resende RR. NOVOS MEDICAMENTOS REVERTEM OS EFEITOS DA DOENÇA DE ALZHEIMER EM CAMUNDONGOS. Nanocell News. 2014 08/26/2014;1(16). Epub 08/26/2014.

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12. Hewett SJ, Silakova JM, Hewett JA. Oral Treatment with Rofecoxib Reduces Hippocampal Excitotoxic Neurodegeneration. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2006 December 1, 2006;319(3):1219-24.

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31. Soriano FX, Papadia S, Hofmann F, Hardingham NR, Bading H, Hardingham GE. Preconditioning Doses of NMDA Promote Neuroprotection by Enhancing Neuronal Excitability. The Journal of Neuroscience. 2006 April 26, 2006;26(17):4509-18.

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  • 2
  1. Wanderley mendes disse:

    ÓTIMa informação.

    10/novembro/2017 ás 07:26
  2. Wanderley mendes disse:

    Ótimo.Parabéns.

    10/novembro/2017 ás 07:26

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