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DROGAS: o que são e o que fazem com nosso cérebro? MACONHA SINTÉTICA É MAIS PERIGOSA QUE A NATURAL

DROGAS: o que são e o que fazem com nosso cérebro?

MACONHA SINTÉTICA É MAIS PERIGOSA QUE A NATURAL

Vol. 1, N. 17, 07 de Setembro de 2014
DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocell.2014.09.08.006

Produtos derivados da Cannabis sativa, a maconha, são as drogas ilícitas mais utilizadas em todo o mundo (1). Os efeitos psicrotrópicos de seu principal componente ativo Delta9-tetrahidrocanabinol (THC-D9) são mediados principalmente pela proteína G acoplada aos receptores canabinóides CB1 (2). Estes receptores estão presentes na membrana celular. Eles recebem as informações do meio trazidas por pequenas moléculas, como o Delta9-tetrahidrocanabinol, que ativam ou inibem esses receptores de membrana e traduzem essa informação para um evento celular específico. Por exemplo, quando se fuma a maconha, são inibidos os receptores de membrana em células nervosas (Figura 1). Estes receptores, que podem ser o CB1, traduzem a informação trazida pelo Delta9-tetrahidrocanabinol da maconha em possíveis efeitos neuronais, como a inibição da transmissão da informação, ou seja, a inibição sináptica, que são manifestados como psicose pela pessoa que fumou. O que? Como assim? Estou dizendo que quem fuma maconha, ao invés de ativar as células nervosas, faz exatamente o contrário, as inibem. Que são responsáveis por vários déficits de cognição no usuário.

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Figura 1: Os neurônios comunicam-se um com os outros através de sinapses (em destaque na imagem). No quadrado ampliado, os receptores de membrana recebem a informação de moléculas que podem ativa-los ou inibi-los. No caso da maconha, seu princípio ativo, o D9-THC inibe esses receptores que normalmente estão presentes no nosso organismo. Esses receptores são ativados pelos endocanabinóides produzidos pelo nosso organismo (anandamida e 2-araquidonoilglicerol). Quando estes são inibidos pela maconha são desencadeados eventos que podem manifestar-se como psicose no usuário.

Os receptores CB1 estão localizados principalmente em neurônios do sistema nervoso central (cérebro, tronco cerebral e medula) e do sistema nervoso periférico (os órgãos da periferia e dos membros). O efeito primário dos canabinóides em neurônios é a inibição da transmissão sináptica mediada pelo receptor CB1 (3). A ativação dos receptores CB1 leva a alterações de humor e percepção, e o consumo continuado da Cannabis provoca um comportamento viciante (4). Além disso, os canabinóides afetam a percepção da dor, sono, excitação, a temperatura corporal, o sistema cardiovascular e a ingestão de alimentos (Tabela 1).

O largo espectro de sintomas observados após o consumo de canabinóides sintéticos é compreensível, tendo em conta a distribuição ubíqua ou ampla dos receptores CB1 no sistema nervoso central e periférico (Tabela 1). Assim, os receptores CB1 são encontrados em alta densidade em regiões ligadas à regulação afetiva (por exemplo, a amígdala, a área tegmental ventral, o núcleo accumbens) e cognitiva e funções de memória (por exemplo, hipocampo, neocórtex). Os receptores CB1 também estão localizados no tronco cerebral, e a sua ativação pode ser a base dos efeitos cardiovasculares, respiratórios e eméticos dos canabinóides sintéticos. O envolvimento dos receptores CB1 oferece a possibilidade de uma terapia causal, é muito provável que um antagonista seletivo do receptor CB1, por exemplo, rimonabant, iria inverter imediatamente os efeitos tóxicos agudos dos canabinóides sintéticos.

Tabela 1: Sintomas causados pelos canabinóides. O sintoma mais grave determina a gravidade da classificação.

Órgão Menor = 1 Moderada = 2 Severa = 3
  1. FR: frequência cardíaca; CK: creatina quinase.
Sistema Nervoso Sonolência, vertigem, ataxiainquietaçãoparestesiaDistúrbios visuais ou auditivas leves Inconsciência com resposta adequada à dor. Apnéia breve, bradipneiaConfusão, agitação, alucinações, delírio, Convulsões locais ou generalizadas infrequentesDistúrbios visuais e auditivos Coma profundo, com resposta inadequada à dor ou insensível à dor. Depressão respiratória com insuficiência,agitação extrema.Convulsões generalizadas frequentes, estado de mal epiléptico, opistótono que é uma condição na qual o corpo é mantido em uma posição anormal,paralisia generalizada,

Cegueira, surdez

Sistema Muscular Dor leve, ternuraCK ~250-1500 UI/L Dor, rigidez, câimbras e fasciculaçõesRabdomiólise (é a ruptura das fibras musculares que causa a liberação do conteúdo dessas fibras(mioglobina) na corrente sanguínea.), CK ~1500-10000 UI/L Dor intensa, extensa cólicas, e fasciculaçõesRabdomiólise com complicações, CK ~> 10 000 UI/L
Sistema Cardiovascular Extra-sístoles isoladas que são batimentos cardíacos extras. A importância dessa arritmia é que ela poderá ser a precursora de arritmias cardíacas ventriculares mais graves, como a taquicardia e a fibrilação ventriculares, que são causas de parada cardíaca e morte súbita.Taquicardia sinusal (FC <140 em adultos)Hipo/hipertensão leve e transitória Bradicardia sinusal (FC~40-50 em adultos)Taquicardia sinusal (FC~140-180 em adultos)Extra-sístoles frequentes, bloqueio AV I-II, tempo prolongado de QRS e QTc, alterações da repolarização,Hipo/hipertensão mais pronunciado Bradicardia sinusal grave (FC~ <40 em adultos)Taquicardia sinusal grave (FC~> 180 em adultos)Arritmias ventriculares, AV-bloco III, assístole,Choque, crise hipertensiva
Sistema Respiratório Irritação, tosse, falta de ar, dispneia ligeira Tosse prolongada, broncoespasmo, dispneiaHipoxemia (falta de oxigenação) necessitando de oxigênio suplementar Insuficiência respiratória manifesta
Trato Gastrointestinal Vómitos, diarreia, dores Pronunciado ou prolongada vômitos, diarréia e/ou dor,Disfagia (dificuldade de deglutição) Hemorragia maciça, perfuração,disfagia grave
Balanço Metabólico Distúrbios leves de eletrólitos e fluidos (potássio 3,0-3,4 mmol/L)Hipoglicemia leve (~50-70 mg/dL em adultos),Hipertermia de curta duração Perturbações de eletrólitos e fluidos mais pronunciados (potássio 2,5-2,9 mmol/L)Hipoglicemia mais pronunciada (~30-50 mg/dL em adultos),Hipertermia de maior duração Perturbações graves de eletrólitos e fluidos (potássio <2,5 mmol/L)Hipoglicemia grave (~ <30 mg/dL ou 1,7 mmol/L nos adultos)Hipo ou hipertermia perigosa

Os canabinóides também têm como alvo os receptores CB2, que estão tipicamente localizados em tecidos do sistema imune. Receptores CB1 e CB2 também podem ser ativados pelos canabinóides endógenos (endocanabinóides): anandamida e 2-araquidonoilglicerol (5).

Era conhecido anteriormente que o D9-THC pode ser usado terapeuticamente; por exemplo, em condições de dor, em casos de síndrome e, no caso de emese desencadeada por quimioterapia (6). Por conseguinte, depois da descoberta dos receptores de canabinóides, novos agonistas foram sintetizados com o intuito de se obter maior potência ou maior efeito (e estes canabinóides sintéticos são mais potentes do que o fitocanabinóide D9-THC. Fitocanabinóide são aqueles derivados da planta da maconha) e que agissem seletivamente sobre os receptores canabinóides, CB1 ou CB2 (7). Agonistas sintéticos do receptor CB1, ou seja, aqueles produzidos ou modificados a partir do D9-THC, são quimicamente heterogêneos. Os canabinóides clássicos, por exemplo, HU-210, são estruturalmente relacionados ao D9-THC. Os canabinóides não-clássicos, por exemplo CP-55940 e CP-47497, são ciclohexilfenois bicíclicos (Figura 2).

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Figura 2: Estrutura química do delta-9-tetrahidrocanabinol (o princípio ativo da maconha), da Anandamida e 2-araquidonilglicerol (endocanabinóides produzidos pelo nosso próprio corpo) e alguns canabinóides sintéticos.

Um grupo importante de canabinóides sintéticos consiste dos aminoalquindols, por exemplo, WIN 55212-2 e JWH-018. Finalmente, vários canabinóides sintéticos são quimicamente semelhantes aos eicosanóides anandamida e 2-araquidonoilglicerol, por exemplo, a metanandamida. Desde 2008, misturas de ervas (por exemplo, “Spice”, “Yucatan Fire”, “Sence”, “Smoke” e “Skunk”) foram anunciadas cada vez mais, principalmente através da internet, como alternativas legais à Cannabis em vários países europeus. No final de 2008, os canabinóides sintéticos foram identificados nestas misturas de ervas como ingredientes farmacologicamente ativos.

Os principais canabinóides identificados na primeira geração de produtos foram os homólogos de C8, dos canabinóides não-clássicos CP-47497 e o aminoalquindol JWH-018 (8), que são ambos potentes agonistas dos receptores CB1. Após os primeiros países terem colocado estas substâncias sob controle legal em 2009, outros compostos da família aminoalquindol apareceram no mercado (9). Este processo continua até hoje, e desde então mais de 20 compostos sintéticos adicionais têm sido identificados em produtos à base de plantas (10).

O grupo do prof. Dr. Volker Auwärter, do Instituto de Medicina Forénsica da University Medical Center Freiburg, em Freiburg, na Alemanha descreveram reações adversas agudas após o uso, que é chamado de “recreativo”, de misturas à base de plantas enriquecidas com canabinóides sintéticos em 29 pacientes nos quais foram verificadas a presença dos canabinóides sintéticos no sangue dos pacientes atendidos em centros de tratamento intensivos (CTI) (11). Os sintomas mais frequentemente observados nestes pacientes, com um número limitado de casos, foram inquietação/agitação, sonolência, alucinações, ansiedade, taquicardia, hipertensão, náuseas, midríase, elevação da glicose no sangue e hipocalemia. Alguns desses sintomas se assemelham aos sintomas de intoxicação com produtos da Cannabis, mas alguns sintomas parecem ser exclusivos aos canabinóides sintéticos.

O uso por inalação (fumo), por via intravenosa (injetado) ou oral (engolido) de produtos de Cannabis ou Δ9-THC provoca uma série de sintomas psíquicos, neurológicos e cardiovasculares tóxicos agudos. Efeitos psíquicos e neurológicos típicos são, por exemplo, euforia, seguida de sonolência, paranoia, delírio, alucinações, ansiedade, ataques de pânico e tonturas, bem como memória e déficits cognitivos (12). Coma, ataxia (falta de coordenação de movimentos musculares), nistagmo (movimentos oscilatórios, rítmicos e repetitivos dos olhos) e tremor também foram relatados em crianças após a ingestão de produtos de Cannabis (13). Efeitos cardiovasculares típicos são taquicardia (aumento da frequência cardíaca), ligeiro aumento da pressão arterial deitada e diminuição da pressão arterial em pé, levando à hipotensão ortostática (14). Embora o Δ9-THC seja conhecido por ser antiemético, em uma minoria de consumidores crônicos (que fumam 1 vez por semana) ele pode provocar emese (vômito) (15). O espectro dos efeitos dos canabinóides sintéticos se assemelha ao efeito do Δ9-THC, especialmente aos efeitos da dose elevada de Δ9-THC, já que são mais potentes. No entanto, existem algumas diferenças entre os efeitos. Assim, os canabinóides sintéticos frequentemente causam agitação acentuada, epilepsia, hipertensão e hipocalemia. Exceto para JWH-015, é provável que os fortes efeitos relacionados ao Δ9-THC e os efeitos adicionais dos canabinóides sintéticos sejam devido à ocupação forte do receptor CB1, porque a sua afinidade para o receptor CB1 é maior do que a afinidade de Δ9-THC. Também é provável que os canabinóides sintéticos provoquem efeitos mais fortes do que o Δ9-THC, porque a sua atividade intrínseca no receptor CB1 é maior do que a de Δ9-THC, que é apenas um agonista parcial. Em geral, os canabinóides sintéticos parecem ser mais tóxicos do que os produtos da Cannabis. Os efeitos clínicos dos canabinóides sintéticos duram de 4-14 horas, semelhantemente à duração dos efeitos do Δ9-THC.

Recentemente, uma inclinação ao consumo de canabinóides sintéticos mais potentes está sendo observada. Na Alemanha, após a proibição de JWH-018 e CP-47497, juntamente com os seus homólogos em Janeiro de 2009, o uso do canabinóide sintético JWH-073 começou a aumentar, em substituição a estas outras substâncias. Em janeiro de 2010, JWH-073 e JWH-019 foram adicionados à lista de substâncias classificadas como entorpecentes. Neste momento, outros compostos tais como JWH-250 e JWH-081 já foram detectados em misturas à base de plantas, a maconha que é vendida em “cafés”. Durante o ano de 2010, um conselho consultivo perito propôs reiteradamente a proibição de outras substâncias sob a lei alemã que regulamenta o uso de drogas. Como consequência, várias mudanças ocorreram na composição do produto e vários novos aminoalquilindoles apareceram; por exemplo, JWH-122, JWH-210 e AM-694 (Auwärter & Kneisel, observações não publicadas). Veja bem, isso é bem diferente de dizer que a liberação não irá haver a produção de novas substâncias. Pelo contrário, o mercado aumenta e a disputa por uma maior fatia do mesmo também aumenta. E o papel do Estado é exatamente em coibir que haja a produção de entorpecentes, mesmo porque estes são produzidos pelos mesmos fabricantes. Refletindo esse desenvolvimento na disponibilidade de substância, os primeiros casos foram devido ao canabinóide sintético JWH-018 e os sintomas foram geralmente leves. Os casos mais recentes e a maioria dos casos estudados pelo grupo do prof. Dr. Volker Auwärter foram devidos aos agonistas altamente potentes JWH-081, JWH-122 ou JWH-210, e os sintomas incluiam inconsciência com resposta adequada a dor, convulsões generalizadas, mioclonia (que são contrações repentinas, incontroláveis e involuntárias de um músculo ou grupo de músculos) e dores musculares, elevação da creatina quinase e hipocalemia.

Nos casos estudos pelo grupo do Instituto de Medicina Forénsica da University Medical Center Freiburg a excitação do sistema nervoso central com os sintomas de agitação, ataque de pânico, agressividade e apreensão é notável, e podem ser típicos para estes novos canabinóides sintéticos. O aparecimento de crises tônico-clônicas (convulsões fortes) generalizadas e mioclonia é preocupante. Estes efeitos são também inesperados, já que os fitocanabinóides mostraram ações anticonvulsivas em seres humanos (16) e em modelos animais de epilepsia. Para o nosso conhecimento, há apenas um relatório de uma convulsão após a intoxicação de maconha, que ocorreu em uma menina de 2 anos de idade (17). Porém, isso é apenas o que foi publicado. Muitos casos nunca são relatados ou por medo, vergonha, ou mesmo por estar sozinho ou estar com um grupo que não se importa o que acontece com você.

Casos de pacientes atendidos em emergência com psicose aguda provocada pelo consumo de canabinóides sintéticos também já foram relatados (18).

Mais impressionante ainda, são os casos de infarto agudo do miocárdio descritos em adolescentes após o consumo de uma mistura de ervas que continham o canabinóide sintético JWH-018 (mais conhecido como “K2” (19)).

Só alguém sem noção, e isto não quer dizer “louco”, o “maioral” para usar algo que o mate. É chamado de suicida quem faz uso dessas substâncias!

A hipocalemia, que é a baixa concentração de potássio no sangue, também foi observada em cerca de um terço dos pacientes estudos (11). A hipocalemia pode causar arritmias cardíacas e provocar sintomas neuromusculares, como mialgia, fraqueza muscular e hipoventilação.

Em contraste aos consumidores de primeira vez, os consumidores regulares podem ter concentrações elevadas de canabinóides sintéticos em seu sangue (até 17 ng/mL de JWH-081 e 8 ng/mL de JWH-018. Essas concentrações são muito baixas, cerca de 1 milhão de vezes menores que 1 mg!). Nestes usuários os sintomas tóxicos podem estar ausentes, o que sugere o desenvolvimento de tolerância, ou seja, vício. A tolerância é devida à internalização rápida e potente do receptor CB1, que sai da membrana da célula para dentro dela, ficando indisponível para se ligar à droga. É o que ocorre com consumidores de drogas que contenham tais canabinóides.

 

Referências

 

 

1. Crime. UUNOoDa. World Drug Report 20102011.

2. Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, Alexander SPH, Di Marzo V, Elphick MR, et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid Receptors and Their Ligands: Beyond CB1 and CB2. Pharmacol Rev. 2010 Dec;62(4):588-631. PubMed PMID: ISI:000284214900003. English.

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4. Murray RM, Morrison PD, Henquet C, Di Forti M. Science and society – Cannabis, the mind and society: the hash realities. Nat Rev Neurosci. 2007 Nov;8(11):885-95. PubMed PMID: ISI:000251074700017. English.

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6. Pavlopoulos S, Thakur GA, Nikas SP, Makriyannis A. Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Curr Pharm Design. 2006;12(14):1751-69. PubMed PMID: ISI:000238198900006. English.

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