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DNA DE 4 HÉLICES: Novo Modelo da Molécula Pode Ser uma Nova Opção de Tratamento Contra o Câncer!

DNA DE 4 HÉLICES: Novo Modelo da Molécula Pode Ser uma Nova Opção de Tratamento Contra o Câncer!

Luiz Gustavo do Nascimento Rocha, Rodrigo R Resende

Edição Avulsa Vol. 2, N. 2, 29 de Outubro de 2014

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2014.10.29.001

Estrutura do DNA

Muitas pessoas já ouviram falar do DNA, conhecido como a “molécula da vida”. Principal responsável pela manutenção do metabolismo dos seres vivos, a molécula de DNA surpreende a comunidade científica a cada estudo que é feito. A estrutura do DNA adotada atualmente foi proposta por Watson e Crick em 1953, sendo ela uma dupla fita helicoidal complementares e reversas, isto é, são duas fitas sendo que uma segue em um sentido (5´-3´) e a outra noutro sentido (3´-5´), constituída de nucleotídeos, ou os tijolos ou unidades que compõem a estrutura da molécula. Os nucleotídeos são pequenos blocos, A, T, C e G, que se unem formando a tradicional forma de escada em espiral (Figura 1) (1, 2). Este modelo, comprovado, tem sido utilizado para estudos a mais de 50 anos (3).

dna

Figura 1: Esquema da estrutura do DNA (ácido desoxiribonucleico). As fitas azuis do DNA são como o corrimão da escada, e os degraus dessa são os pares de bases desoxiribonucleotídicas ligadas. Estas sempre formam pares de Guanina-Citosina ou Adenina-Timina. Foto modificada de  U.S. National Library of Medicine.

Atualmente sabe-se que além do DNA de dupla fita existem outras formas dessa estrutura se arranjar. Uma delas é o DNA de hélice quádrupla ou G-quadruplex. Em laboratório, foi comprovado que esta estrutura se forma quando há excesso do nucleotídeo guanina (4). Então a molécula se retorce e assume a forma de tétrade como mostrado na Figura 2. Isso ocorre devido à tendência de guaninas se associarem com outras quando em excesso, formando uma ligação de hidrogênio entre elas que é estabilizada pelos íons Na+ ou K+ (Figura 2.1). A fita de guanina pode reorganizar-se de 4 maneiras distintas (Figura 2.2) (4, 5).

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Figura 2: Estrutura TRIPLE-QUAD. 2.1) Estrutura do DNA G-quadruplex com o íon potássio (K+). Em (2.2) são mostradas várias formas de arranjo do DNA quadruplex devido ao excesso de (G)uaninas. Em (2.3), a estrutura do grupo de Patel do quadruplex telomérico humano em solução de K+ (à direita superior esquerdo) compartilha algumas características com duas estruturas anteriores (em solução de Na+, no meio e à esquerda, e em um cristal contendo K+, canto inferior esquerdo) e ainda é distintamente diferente de cada. As topologias correspondentes de cada uma das três estruturas são também mostradas (à extrema direita); os loops estão em vermelho, e o resto das cadeias de DNA são linhas pretas com setas. As Guaninas estão em azul e roxo, e os oxigênios do anel de açúcar estão em amarelo.

Telômeros como alvo terapêutico

Embora as estruturas de DNA G-quadruplex só tenham sido observadas in vitro, há uma forte evidência de sua existência in vivo através da interação da mesma com anticorpos artificiais. Técnicas de bioinformática e análise da sequência molecular indicam que o DNA G-quadruplex ocorre principalmente em regiões específicas do genoma, como as extremidades do DNA chamadas de telômeros (regiões terminais dos cromossomos que não são codificadas e protegem a integridade do genoma (6)) e regiões promotoras de oncogenes (genes que, potencialmente, podem fazer com que a célula torne-se tumoral).

Explicando: Quando uma célula se divide os telômeros ficam cada vez mais curtos. Após várias divisões, eles ficam tão curtos que as regiões codificantes do DNA ficam desprotegidas, podendo ser danificadas. Quando isso ocorre, um sinal é enviado e enzimas digerem toda a célula evitando que a mesma gere outras células com erros genéticos. Este processo se chama apoptose, ou morte celular controlada. Em células cancerosas os telômeros são renovados a cada ciclo, devido à ativação da enzima telomerase, o que torna estas células praticamente imortais. Como estas células se dividem com muita frequência e em alta velocidade, a chance de erros serem gerados no genoma é muito grande. Foi demonstrado recentemente que o DNA G-quadruplex inibe a extensão dos telômeros, que são altamente reguladas em células cancerosas.

 Funcionamento

Em uma célula tumoral o gene que codifica a telomerase é altamente expresso, o que compensa o encurtamento do telômero a cada divisão. Para funcionar, a telomerase necessita de uma extremidade 3’ do DNA para a adição de nucleotídeos e extensão do telômero. O DNA G-quadruplex é capaz de interagir com os telômeros ligando-se a essas extremidades. Somado a isso, existem moléculas de alta especificidade e afinidade, portando anéis aromáticos, capazes de se ligarem a esse complexo (G-quadruplex + telômero), bloqueando a ação da telomerase. Em testes, foi demonstrado que isso quer dizer que G-quadruplex em extremidades de telômeros, junto com sinais químicos específicos, traz uma reação equivalente à degradação dos telômeros e exposição de DNA codificante nas extremidades, ou seja, uma resposta de apoptose à célula cancerosa. Algumas pequenas moléculas descobertas mostraram uma forte capacidade de se ligarem ao G-quadruplex sendo isso um potencial alvo para intervenção terapêutica do câncer (7) (Figura 3).

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Figura 3: Vide texto para explicação.

 Curiosa e inexplicavelmente alguns compostos G-quadruplex + molécula sinal foram capazes de interromper o crescimento do telômero e induzir a apoptose, mesmo em uma pequena parcela de células cancerígenas em que a telomerase não está ativada.

Sendo assim, em células cancerígenas, o DNA G-quadruplex já poderia existir nas células humanas, portanto drogas contendo essas moléculas específicas, a fim de inibir a telomerase, poderiam ser produzidas. Como células normais têm a telomerase pouco ativa, elas não sofreriam tantos efeitos colaterais, como tratamentos convencionais de quimioterapia e radioterapia, que afetam todas as células do corpo sem especificidade.

Mesmo com cirurgia, quimioterapia e radioterapia, o câncer frequentemente é resistente à terapia e o tratamento pode gerar efeitos colaterais em longo prazo devido à terapia de radiação. O desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas com base na identificação de alvos específicos parece ser o mais promissor caminho a seguir para um melhor resultado na cura destas doenças.

Apesar de agentes anticancerígenos que agem no DNA serem eficazes no uso clínico, são extremamente tóxicos. Portanto, agentes mais seletivos que atuem nos alvos de DNA específicos do câncer irão produzir uma geração de agentes terapêuticos menos tóxicos. Estruturas de DNA secundárias, tais como G-quadruplex, têm um significado de um potencial antitumoral e tem atraído grande interesse como um alvo importante para desenvolvimento de medicamentos. A manutenção dos telômeros em um contexto terapêutico do câncer veio à tona nas observações de que, a imortalidade das células cancerosas humanas está intimamente relacionada com a manutenção das extremidades dos cromossomos humanos, os telômeros.

 

Referências

  1. Resende RR. POR QUE A INCIDÊNCIA DO CÂNCER PODE AUMENTAR COM A IDADE? Nanocell News. 2014 02/20/2014;1(7). Epub 02/20/2014.
  2. Resende RR. A HOMOSSEXUALIDADE PODE SER DESENVOLVIDA NO ÚTERO DEVIDO ÀS MUDANÇAS EPIGENÉTICAS. Nanocell News. 2014 03/11/2014;1(8). Epub 03/10/2014.
  3. Tonelli FCP, Resende RR. O OUTUBRO ROSA E O SEQUENCIAMENTO COMPLETO DE EXOMA. Nanocell News. 2014 10/20/2014;2(2). Epub 10/19/2014.
  4. Simonsson T. G-quadruplex DNA structures–variations on a theme. Biol Chem. 2001 Apr;382(4):621-8. PubMed PMID: 11405224. Epub 2001/06/19. eng.
  5. Burge S, Parkinson GN, Hazel P, Todd AK, Neidle S. Quadruplex DNA: sequence, topology and structure. Nucleic Acids Res. 2006;34(19):5402-15. PubMed PMID: 17012276. Pubmed Central PMCID: 1636468. Epub 2006/10/03. eng.
  6. Resende RR. DESCOBERTO INTERRUPTOR QUE LIGA E DESLIGA O ENVELHECIMENTO DAS CÉLULAS. Nanocell News. 2014 10/10/2014;2(1). Epub 10/10/2014.
  7. Shalaby T, Fiaschetti G, Nagasawa K, Shin-ya K, Baumgartner M, Grotzer M. G-Quadruplexes as Potential Therapeutic Targets for Embryonal Tumors. Molecules. 2013 Oct;18(10):12500-37. PubMed PMID: ISI:000330309300051. English.
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