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DESENHANDO FÁRMACOS PARA DOENÇAS NEGLIGENCIADAS E EMERGENTES: Motivação E Desafios

DESENHANDO FÁRMACOS PARA DOENÇAS NEGLIGENCIADAS E EMERGENTES: Motivação E Desafios

Rafaela Salgado Ferreira

Universidade Federal de Minas Gerais, Instituto de Ciências Biológicas, Departamento de Bioquímica e Imunologia

Edição Vol. 5, N. 01, 01 de Novembro de 2017

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2017.11.01.004

Medicamentos são essenciais para a cura e tratamento de diversas enfermidades, contribuindo para a qualidade e expectativa de vida da população. No entanto, diversas doenças ainda não possuem tratamentos adequados. Dentre estas, se destacam doenças negligenciadas e emergentes. Como solucionar esse problema? Convido-te a uma breve leitura!

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A cientista Rafaela Ferreira, uma das vencedoras do Prêmio Mulheres na Ciência 2017

Doenças negligenciadas afetam principalmente populações pobres, recebendo pouco investimento da indústria farmacêutica. A doença de Chagas atualmente afeta cerca de 6-8 milhões de pessoas, causando cerca de 12 mil mortes por ano, principalmente na América Latina. Apesar ter sido descrita há mais de 100 anos, na maioria dos países há apenas uma opção de tratamento para essa doença, o benzonidazol, que apresenta graves efeitos colaterais e baixa eficácia na fase crônica da doença. 

Dentre as doenças emergentes, podemos citar a infecção pelo Zika vírus. Apesar de descrita originalmente em 1947, um surto recente da doença, nos anos de 2015 e 2016, levou a Organização Mundial de Saúde a declará-la como uma emergência de saúde pública. 

No Brasil, foram registrados mais de 200 mil casos prováveis em 2016, incluindo complicações como casos de microcefalia em neonatos e a Síndrome de Guillan-Barré. E ainda não existe nenhum medicamento específico para o tratamento dessa doença.  

Portanto, tanto no caso da doença de Chagas quanto na infecção pelo vírus Zika, há necessidade de desenvolvimento de medicamento eficazes e seguros para tratamento. Mas dado o interesse de obter novos medicamentos, como podemos atingir esse objetivo? 

Há muitas formas de se obter um novo fármaco. Através da medicina popular, muitos cientistas já investigaram plantas medicinais e conseguiram demonstrar sua eficácia para o tratamento de diversas doenças, como câncer, inflamação e malária. Outra possibilidade, bastante comum atualmente, é de estudar a doença e determinar bons alvos moleculares – proteínas que podem ser moduladas, tendo seu nível de atividade alterado, e com isso permitir a cura ou controle da doença. 

No projeto, recentemente apoiado pela L’Oréal, Academia Brasileira de Ciências e UNESCO, através do Prêmio Para Mulheres na Ciência 2017, propomos desenvolver inibidores para proteínas importantes para o vírus Zika e para o Trypanosoma cruzi, causador da doença de Chagas. 

Foram selecionadas como alvos moleculares as proteínas cruzaína, altamente estudada como alvo para a doença de Chagas, e a proteína NS2B-NS3ZV do vírus Zika, essencial para a replicação desse vírus. 

Uma vez escolhidos esses alvos, uma possibilidade seria avaliar até milhões de possíveis substâncias quanto a sua capacidade de modulá-los. Mas testar milhões de moléculas aleatórias é um processo de alto custo e baixa eficiência, pois a chance de uma molécula qualquer se ligar ao alvo de interesse é muito baixa. 

Ao invés de empregar esse tipo de abordagem, propomos reduzir o número de experimentos a serem realizados, através de um processo denominado planejamento racional de fármacos (Figura 1). Essa estratégia se beneficia de conhecimentos sobre a estrutura do alvo molecular, a nível atômico, e do desenvolvimento de programas de computador que permitem simular como pequenas moléculas possivelmente interagem com o alvo. 

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Figura 1: Esquema simplificado das etapas envolvidas no planejamento racional de fármacos.

Em primeiro lugar, técnicas como a cristalografia de proteínas permitem conhecer a posição de cada átomo da proteína alvo. Assim, também é possível saber as características dos sítios de ligação dos fármacos, regiões da proteína com as quais estes interagem, modulando sua atividade. Sabendo o formato e as características químicas dos sítios de ligação, pode-se simular como cada molécula interagiria com este e avaliar quais compostos apresentam interações mais favoráveis e maior complementaridade com o sítio de ligação, se encaixando melhor neste. 

A metodologia utilizada para predizer o modo de interação entre uma molécula e uma proteína é denominada docking ou atracamento molecular, e é amplamente empregada em desenvolvimento de fármacos. 

Tanto para a cruzaína quanto para a NS2B-NS3ZV, além de se já ser conhecida a importância biológica das proteínas, suas estruturas cristalográficas já foram determinadas. Portanto, pretendemos utilizar essas estruturas e a técnica de atracamento molecular para avaliar possíveis inibidores virtualmente, classificando-os de acordo com a chance de se ligarem ao alvo. 

Ao final desse processo será gerada uma lista de possíveis ligantes e então, escolheremos algumas dezenas de compostos que serão avaliados experimentalmente, dentre os milhões que foram inicialmente considerados. 

Realizar simulações computacionais permite reduzir muito o número de moléculas avaliadas experimentalmente. Após a avaliação das moléculas selecionadas em experimentos no laboratório, pretendemos utilizar novamente a técnica de atracamento molecular para predizer como os inibidores descobertos interagem com o alvo. Assim, poderemos desenhar novas moléculas semelhantes, que mantenham interações do composto original, e que também formem novas interações químicas com a proteína alvo. Pode-se explorar novas regiões da proteína, de forma que o fármaco preencha melhor o espaço disponível no sítio de ligação. Dessa forma, é possível obter moléculas mais potentes, sendo necessária uma menor quantidade para atingir o efeito desejado no organismo. 

Uma vez descoberta uma molécula potente, várias outras propriedades precisam ser melhoradas para se obter um fármaco que seja capaz de ultrapassar todas as barreiras no organismo e efetivamente permitir o tratamento de uma doença. 

Estas características são avaliadas em ensaios pré-clínicos, nas quais o potencial fármaco precisa ser avaliado em modelos animais da doença, demonstrando eficácia nestes. (Esta é uma das importâncias de se utilizar animais na ciência. Imagine testar uma droga em seu parente que nunca havia sido testada… o que poderia acontecer com seu ente querido?).

Finalmente, são realizados os ensaios clínicos, nos quais é necessário demonstrar que o novo fármaco é seguro para uso em humanos e que é eficaz no controle de uma doença. Produzir um novo medicamento é, portanto, um processo longo e difícil, que frequentemente demora de 10 a 15 anos. O planejamento racional dos fármacos é uma das estratégias nas quais indústrias farmacêuticas e universidades tem investido para tentar torná-lo mais eficiente. 

Através deste projeto esperamos aplicar essa estratégia para desenvolver moléculas que possam, eventualmente, ser otimizadas para emprego na clínica contra duas doenças relevantes no atual contexto brasileiro e mundial. 

Uma ciência brasileira que salva vidas! Salve você também a Ciência Brasileira. Invista em Ciências!

Referências

  1. Drugs for Neglected Diseases Iniciative – Chagas disease. Site:https://www.dndi.org/diseases-projects/chagas/Acessoem 10 de novembro de 2017
  2. Boletim Epidemiológico Secretaria de Vigilância em Saúde ? Ministério da Saúde.  Volume 48 N° 29 – 2017 ISSN 2358-9450
  3. da Silva EB, do Nascimento Pereira Ga, Ferreira RS. Trypanosomal Cysteine Peptidases: Target Validation and Drug Design Strategies In: Comprehensive Analysis of Parasite Biology: From Metabolism to Drug Discovery.1 ed.: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2016, p. 121-145.doi: 10.1002/9783527694082.ch5
  4. Kang CKeller THLuo D. Zika Virus Protease: An Antiviral Drug Target. Trends in Microbiology, 2017, 25(10):797-808. doi: 10.1016/j.tim.2017.07.001
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