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Caio José Machado da Veiga1, Isabela Geacomini Rocha1 e Merari de Fátima Ramires Ferrari1

1 Instituto de Biociências, Universidade de São Paulo, IB/USP

Edição Vol. 8, N. 9, 03 de Setembro de 2021

A biologia celular do Alzheimer

A doença de Alzheimer (AD) é uma enfermidade neuropatológica associada ao processo de envelhecimento do cérebro, e tem se mostrado de importância significativa para a saúde pública desde que a expectativa de vida da população humana começou a aumentar (1). Os principais sintomas da doença podem ser explicados pela morte progressiva de neurônios do córtex e do hipocampo. Os esforços de pesquisa em AD são extensos e ainda assim é difícil unificar a grande diversidade de anormalidades celulares observadas em tecidos e culturas de pacientes com a patologia, como: placas extracelulares com agregados de Aβ (β-amiloide); emaranhados intracelulares com formas hiperfosforiladas da proteína tau; disfunção mitocondrial; metabolismo alterado de fosfolipídios e colesterol; e defeito na homeostase de cálcio (2).

O modelo mais aceito de desenvolvimento da patologia afirma que a doença surge devido ao acúmulo do peptídio tóxico Aβ em placas extracelulares, provocando um stress local cujos efeitos incluem a hiperfosforilação da proteína tau e podem levar à morte neuronal (3). A produção de Aβ ocorre por meio do processamento da proteína precursora da β-amiloide (APP) pelo complexo γ-secretase, composto principalmente pela Presenilin 1 (PS1, PSEN1) e Presenilin 2 (PS2, PSEN2). Mutações nos genes APP, PSEN1 e PSEN2 estão associadas à Doença de Alzheimer familiar e são responsáveis por aproximadamente 1% dos casos de AD (1).

No entanto, esse modelo “cascata amiloide” não explica outros aspectos da doença que podem aparecer anos antes das placas e emaranhados, especialmente aberrações na homeostase do cálcio e no metabolismo de fosfolipídios e ácidos graxos (5). Além disso, avanços na pesquisa focada em Aβ ainda não foram capazes de beneficiar significativamente o tratamento da Doença de Alzheimer, e tratamentos com alvo nas mitocôndrias atualmente parecem mais promissores (4). Mas as lacunas desse modelo podem ser explicadas se levarmos em consideração que alterações na homeostase mitocondrial ocorrem precocemente no desenvolvimento da doença e podem até mesmo iniciar a sequência de eventos patológicos principais, ideia que deu origem ao chamado modelo “cascata mitocondrial” (5).

O modelo de cascata mitocondrial pode ser integrado ao modelo cascata amiloide para a obtenção de um panorama mais amplo das alterações celulares em AD. Por exemplo, recentemente foi descoberto que PS1 e PS2 (presenilinas) se localizam preferencialmente em MERCs (Mitochondria-ER Contacts), que a produção de Aβ pela γ-secretase é restrita a esses sítios de contato, e que os MERCs estão envolvidos em diversas funções mitocondriais que se encontram alteradas em AD (6). Assim, pode-se falar até mesmo em um recente “modelo dos MERCs” para o desenvolvimento de AD, uma vez que diversas evidências sugerem um papel essencial do contato especializado do retículo endoplasmático com as mitocôndrias nos estágios iniciais da doença (7) (figura 1).

Figura 1: Esquematização das principais alterações à estrutura e função dos contatos mitocôndria-retículo endoplasmático (MERCs) que estão associadas ao desenvolvimento da Doença de Alzheimer.

O que são MERCs?

Já foram encontradas evidências de que virtualmente todas as diferentes membranas de uma célula eucariótica podem formar sítios de contato (8). Os contatos criam microrregiões de membrana especializadas em determinadas funções celulares, o que permite um controle mais fino das vias metabólicas envolvidas nessas funções. Sítios de contato podem ser definidos como uma conexão próxima entre as membranas lipídicas de duas organelas por meio de proteínas específicas de ligação (8), e não podem ser confundidos com intermediários da fusão de vesículas.

MERCs (Mitochondria-ER Contacts) são sítios de contato entre a mitocôndria e o retículo endoplasmático; as duas membranas podem ser vistas paralelas e em proximidade por centenas de nanômetros, separadas por uma fenda cuja distância varia entre 10 e 80nm (9). As duas membranas em contato formam domínios ricos em colesterol e esfingolipídios, o que garante propriedades biofísicas que tornam a região mais espessa, reduzindo a difusão dos seus componentes para outras regiões, atuando como balsas lipídicas (2, 8). Essa estrutura única das membranas de MERCs facilita o recrutamento e ativação de diversas proteínas de sinalização envolvidas em funções metabólicas importantes, como o metabolismo de colesterol, síntese e transferência de fosfolipídios, homeostase do cálcio e manutenção da função mitocondrial, funções que se encontram desreguladas na Doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas (10).

E os MERCs na Doença de Alzheimer?

Algumas das principais alterações observadas precocemente em AD podem ser atribuídas a disfunções nos MERCs. Isso inclui anormalidades no tráfego de cálcio entre RE e mitocôndria, na dinâmica e bioenergética mitocondrial, síntese e transporte de fosfolipídios, e homeostase do colesterol (3).

A comunicação entre a mitocôndria e o retículo endoplasmático nos MERCs provavelmente se encontra aumentada em AD, assim como a atividade das proteínas localizadas nesses domínios (2, 10). Uma atividade enzimática exacerbada nos MERCs, portanto, pode explicar diversas das disfunções citadas, e em especial a perturbação na homeostase do cálcio, um íon cuja regulação fina é necessária por servir como sinalizador de diversos processos celulares essenciais. Defeitos na homeostase do cálcio podem afetar a comunicação sináptica, regulação de vias bioquímicas, exacerbar a sinalização apoptótica, modificar a dinâmica mitocondrial e perturbar a homeostase do colesterol (10).

A relação entre os MERCs e a patologia de Aβ ainda precisa ser muito estudada, mas já foi observado que a superexpressão de Aβ está associada a alterações no proteoma dos MERCs e às disfunções previamente citadas (7). Outro fato relevante é que PSEN1 e PSEN2, os componentes catalíticos da γ-secretase responsáveis pela produção de Aβ, assim como a APP, precursora de Aβ, se encontram preferencialmente nos MERCs; assim, a atividade elevada de MERCs em AD poderia levar a uma produção maior de Aβ. (2,3). Associando os MERCs à patologia de Aβ podemos também entender a patologia de proteína tau que ocorre nos estágios mais avançados da doença, uma vez que se sabe que níveis elevados de Aβ levam a alterações sinápticas que eventualmente provocam a agregação de proteína tau (11).

Assim, vemos o quão importante é analisar não somente a influência de Aβ e tau no desenvolvimento da Doença de Alzheimer, mas também as alterações em MERCs e na função mitocondrial que podem ocorrer de forma precoce no cérebro de pacientes com AD. A área de estudo a respeito do modelo dos MERCs é promissora e, além de levar a um melhor entendimento de todo o processo patológico que envolve a agregação de Aβ e proteína tau, pode também auxiliar na produção de novos tratamentos para essa doença devastadora.

Referências

1. Webb R, Murphy M. β-Secretases, Alzheimer’s Disease, and Down Syndrome. Current Gerontology and Geriatrics Research. 2012;2012:1-8.

2. Area-Gomez E, del Carmen Lara Castillo M, Tambini M, Guardia-Laguarta C, de Groof A, Madra M et al. Upregulated function of mitochondria-associated ER membranes in Alzheimer disease. The EMBO Journal. 2012;31(21):4106-4123.

3. Schon E, Area-Gomez E. Mitochondria-associated ER membranes in Alzheimer disease. Molecular and Cellular Neuroscience. 2013;55:26-36.

4. Aliev G, Palacios H, Walrafen B, Lipsitt A, Obrenovich M, Morales L. Brain mitochondria as a primary target in the development of treatment strategies for Alzheimer disease. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2009;41(10):1989-2004.

5. Area-Gomez E, de Groof A, Bonilla E, Montesinos J, Tanji K, Boldogh I et al. A key role for MAM in mediating mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease. Cell Death & Disease. 2018;9(3).

6. Schon E, Area-Gomez E. Is Alzheimer’s Disease a Disorder of Mitochondria-Associated Membranes?. Journal of Alzheimer’s Disease. 2010;20(s2):S281-S292.

7. Völgyi K, Badics K, Sialana F, Gulyássy P, Udvari E, Kis V et al. Early Presymptomatic Changes in the Proteome of Mitochondria-Associated Membrane in the APP/PS1 Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Molecular Neurobiology. 2018;55(10):7839-7857.

8. Scorrano L, De Matteis M, Emr S, Giordano F, Hajnóczky G, Kornmann B et al. Coming together to define membrane contact sites. Nature Communications. 2019;10(1).

9. Giacomello M, Pellegrini L. The coming of age of the mitochondria–ER contact: a matter of thickness. Cell Death & Differentiation. 2016;23(9):1417-1427.

10. Agrawal R, Montesinos J, Larrea D, Area-Gomez E, Pera M. The silence of the fats: A MAM’s story about Alzheimer. Neurobiology of Disease. 2020;145:105062.

11. Pereira J, Janelidze S, Ossenkoppele R, Kvartsberg H, Brinkmalm A, Mattsson-Carlgren N et al. Untangling the association of amyloid-β and tau with synaptic and axonal loss in Alzheimer’s disease. Brain. 2020;144(1):310-324.

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