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COMO UMA DOENÇA LOCALIZADA PODE LEVAR À DOENÇAS SISTÊMICAS

COMO UMA DOENÇA LOCALIZADA PODE LEVAR À DOENÇAS SISTÊMICAS

Ricardo Cambraia Parreira, Rodrigo R Resende

Vol. 1, N. 17, 07 de Setembro de 2014
DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocell.2014.09.08.003

Os organismos possuem um sistema capaz de detectar e combater uma variedade imensa de agentes causadores de doenças, tais como vírus, bactérias e parasitas, e ao mesmo tempo, distinguir esses micro-organismos das estruturas próprias do corpo. Esse mecanismo de defesa denominado sistema imunológico é constituído por estruturas biológicas que incluem desde barreiras físicas (como a pele) até barreiras celulares (leucócitos ou células brancas do sangue, que são as células de defesa). Entretanto, um processo biológico que objetiva a proteção do ser vivo pode se tornar prejudicial quando há perda do controle da resposta imunológica, com isso surge uma resposta exarcebada, exagerada, que danifica os tecidos do próprio organismo (1) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/nosso-corpo-nos-protege-mas-pode-tambem-nos-matar/).

Os pesquisadores Pedro E. Marques e colaboradores, dos Departamentos de Morfologia e Bioquímica e Imunologia da Universidade Federal de Minas Gerais, estudaram se o sistema imunológico possuía participação no agravamento das lesões de órgãos em modelos de insuficiência hepática, induzidos por meio de sobredose (dose excessiva) com Paracetamol. Esse mesmo, o medicamento que é comumente usado por todos nós em casos de febre, dores de cabeça. Este medicamento é amplamente utilizado para aliviar condições inflamatórias suaves, devido sua propriedade de analgésico (que suprime a dor) e antipirético (previne ou reduz a febre). Entretanto, em casos de ingestão de altas doses de forma acidental ou mesmo intencional, as células do fígado (hepatócitos) sofrem estresse, com danos ao DNA e à mitocôndria, afetando tanto a informação genética quanto a organela da célula responsável pela produção de energia, respectivamente. Esse processo acarreta necrose oncótica (morte das células) e, consequentemente, perda de função do fígado (1).

Com a morte das células, as mitocôndrias também são quebradas e liberam seu conteúdo, incluindo o DNA mitocondrial e peptídeos formil, que caem na circulação sanguínea. Quando esses componentes ficam livres no sangue eles atuam como moléculas sinalizadoras, podendo se ligar aos receptores de células do sistema imune, os leucócitos, dos quais falamos acima. Moléculas sinalizadoras levam alguma informação de uma célula para outra célula, é como as células comunicam entre si (2, 3) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/dois-lados-da-mesma-moeda-papel-das-celulas-tronco-no-cancer-e-na-medicina-regenerativa/ ou http://www.nanocell.org.br/vias-de-sinalizacao-celular-podem-ajudar-a-entender-melhor-o-ebola/). Assim, o DNA mitocontrial e os peptídeos formil podem ativar os receptores TLR9 (Receptor semelhante a Toll 9) e FPR1 (Receptor Peptídeo Formil 1), resultando em uma amplificação da resposta inflamatória. Isso poderia explicar a inflamação sistêmica em pacientes com insuficiência hepática aguda, por exemplo.

Os mesmos pesquisadores, em estudos anteriores, haviam demonstrado que quimiocinas (moléculas sinalizadoras) para o receptor CXCR2 (Receptor de quimiocina CXC2) e peptídeos formil da mitocôndria eram capazes de direcionar células de defesa (neutrófilos) para o local de necrose do tecido (1, 4). Essa constatação reforça a evidência de que a inflamação por neutrófilos (primeiras células a alcançarem a área lesionada) intensifica a patogênese (mecanismo ou processo) de várias doenças, como gota, artrite e lesão de reperfusão.

No presente trabalho, os autores queriam averiguar como o acúmulo dos neutrófilos amplificaria os danos ao fígado durante uma overdose de Paracetamol em modelo experimental. Além disso, seria analisada a relação entre os produtos presentes na circulação, derivados da necrose de células, e a resposta inflamatória sistêmica (5).

Para a produção do modelo experimental de insuficiência hepática foi administrado alta dose de Paracetamol aos camundongos, a fim de induzir a morte dos hepatócitos. Essa administração do medicamento provocou necrose extensa no fígado com progressivo acúmulo de neutrófilos ao longo do tempo. Além disso, foi observado em conjunto, aumento da atividade da ALT (alanina aminotransferase) no soro (enzima liberada no sangue quando há danos ao fígado) e produção da quimiocina que se liga ao receptor CXCR2 (CXCL1, Ligante de quimiocina 1, e CXCL2, Ligante de quimiocina 2). Para confirmar a relação de dependência entre a necrose hepática, o aumento da ALT no soro e o dano provocado pelos neutrófilos, fora realizado a depleção dessas últimas células no camundongo, com isso se observou a redução da necrose e da atividade da ALT causados pela overdose com paracetamol (5).

A fim de averiguar a capacidade de citotoxicidade (propriedade nociva que uma célula pode causar em relação à outra) dos neutrófilos sobre os hepatócitos, foi produzido uma cultura de células HepG2 (células modelo para estudo de hepatócitos in vitro) que foram incubadas com neutrófilos humanos, isto é uma cocultura de células HpegG2 e neutrófilos. Observou-se então que a viabilidade das células HepG2 foi significativamente reduzida e, quando se separou essas células do sistema de cocultura, a morte dos hepatócitos mediada pelos neutrófilos foi inibida (5).

Para constatar se os produtos derivados de hepatócitos (DNA mitocondrial e os peptídeos formil) aumentariam a capacidade de citotoxicidade dos neutrófilos, foi mensurada a produção de substâncias reativas de oxigênio produzidas por estas células. Percebeu-se então que a produção de substâncias reativas foi maior do que em cultura de células HepG2 viáveis, demonstrando assim uma relação entre os produtos derivados da morte das células e uma maior ativação dos neutrófilos.

Outra informação comprovada pelo estudo foi que o direcionamento dos neutrófilos para os locais de inflamação depende da presença conjunta de quimiocinas e peptídeos formil, isso porque quando se utilizava moléculas que bloqueavam apenas um dos receptores dessas moléculas, se observava uma redução parcial do recrutamento das células de defesa. Porém, ao se bloquear os receptores CXCR2 (receptor de quimiocinas) e FPR1 (receptor de peptídeo formil) em conjunto, uma redução significativa da citotoxicidade, da produção de substâncias reativas e da migração dos neutrófilos era observada.

Para se se verificar o DNA mitocondrial era liberado no soro dos pacientes, foi analisado amostras de sangue de pacientes diagnosticados com hepatite fulminante. Em comparação a voluntários saudáveis, uma significante elevação de sequências específicas de DNA mitocondrial foi observada nos pacientes com hepatite. Com o intuito de relacionar a presença desse DNA com os danos ao fígado provocados pelos neutrófilos, os pesquisadores utilizaram camundongos que não produzem o receptor TLR9, que funciona como sensor de DNA mitocondrial. E como resultado, foi constatada uma proteção do fígado contra danos, confirmado pela redução da atividade de ALT, diminuição da migração de neutrófilos, queda dos níveis de marcadores de inflamação e quimiocinas (CXCL1 e CXCL2), além de menor nível de DNA mitocondrial no soro (5).

Em resumo, os pesquisadores do estudo acreditam que a alternativa para retardar a progressão da insuficiência hepática e a inflamação sistêmica esteja relacionada às lesões provocadas pelos neutrófilos aos hepatócitos, envolvendo assim os produtos e quimiocinas do sistema imunológico (Tabela 1).

TABELA 1: RESULTADOS OBTIDOS

Administração de Paracetamol

(Overdose)

Bloqueio dos Receptores

(Overdose de Paracetamol)

- Hepatócitos sofrem estresse, com danos ao DNA e à mitocôndria;

- Necrose Oncótica;

- Disfunção Hepática;

- Bloqueio receptor FPR1 – redução parcial do recrutamento dos neutrófilos;

- DNA mitocondrial se liga ao receptor TLR9 do neutrófilo;

- Peptídeo Formil se liga ao receptor FPR1 do neutrófilo;

- Inflamação sistêmica;

- Bloqueio receptor CXCR2 – redução parcial do recrutamento dos neutrófilos;

- CXCL1 e CXCL2 se ligam ao receptor CXCR2;

- Peptídeo Formil se liga ao receptor FPR1 do neutrófilo;

- Inflamação por neutrófilos;

- Bloqueio dos receptores FPR1 e CXCR2– redução significativa da citotoxicidade e do recrutamento dos neutrófilos, além de reduzir a produção de substâncias reativas de oxigênio;

- Aumento do nível de ALT – danos ao fígado;

- Aumento da necrose dos hepatócitos pelos neutrófilos;

- Elevação dos níveis das substâncias reativas de oxigênio;

- Maior citotoxicidade dos neutrófilos;

- Bloqueio do receptor TLR9 – redução da atividade de ALT, diminuição da migração de neutrófilos, queda dos níveis de marcadores de inflamação e quimiocinas (CXCL1 e CXCL2), além de menor nível de DNA mitocondrial no soro.

Abreviaturas:

TLR9 = Receptor semelhante a Toll 9

FPR1 = Receptor Peptídeo Formil 1

CXCR2 = Receptor de quimiocina CXC2

CXCL1 – Ligante de quimiocina 1

CXCL2 = Ligante de quimiocina 2

ALT = Alanina aminotransferase

Referências

1. Parreira RC, Resende RR. NOSSO CORPO NOS PROTEGE, MAS PODE TAMBÉM NOS MATAR! Nanocell News. 2014 03/11/2014;1(8). Epub 03/10/2014.

2. Barbosa RC, Resende RR. DOIS LADOS DA MESMA MOEDA: papel das células-tronco no câncer e na medicina regenerativa. Nanocell News. 2014 08/18/2014;1(1):1. Epub 08/18/2014.

3. Bezerra MA, Santos NA. VIAS DE SINALIZAÇÃO CELULAR PODEM AJUDAR A ENTENDER MELHOR O EBOLA. Nanocell News. 2014 08/25/2014;1(16). Epub 08/25/2014.

4. Marques PE, Amaral SS, Pires DA, Nogueira LL, Soriani FM, Lima BH, et al. Chemokines and mitochondrial products activate neutrophils to amplify organ injury during mouse acute liver failure. Hepatology. 2012 Nov;56(5):1971-82. PubMed PMID: ISI:000310543100039. English.

5. Marques PE, Oliveira AG, Pereira RV, David BA, Gomides LF, Saraiva AM, et al. Hepatic DNA deposition drives drug-induced liver injury and inflammation in mice. Hepatology. 2014 May 13. PubMed PMID: 24824608. Epub 2014/05/16. Eng.

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