Ciência é INVESTIMENTO! Vamos transformar o Brasil em uma Nação rica e forte!

CÉLULAS-TRONCO INDUZÍVEIS E CÂNCER: O Bem que Pode se Tornar o Mal?

CÉLULAS-TRONCO INDUZÍVEIS E CÂNCER: O Bem que Pode se Tornar o Mal?

Ricardo Cambraia Parreira, Rodrigo R Resende

Vol. 1, N. 17, 07 de Setembro de 2014
DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocell.2014.09.08.004

Em 2006, Takahashi e Yamanaka da Universidade de Kyoto, Japão, adicionaram fatores de transcrição (proteínas que se ligam ao material genético da célula e estimulam a expressão do gene) em cultura de fibroblastos para indução de células-tronco pluripotentes (células indiferenciadas com propriedade de autorrenovação e potencial de diferenciação) (1, 2) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/a-reprogramacao-nuclear-na-inducao-de-pluripotencia/ ou http://www.nanocell.org.br/100-de-obtencao-de-celulas-tronco-pluripotentes-induziveis/). A geração dessas células-troncos induzidas ou iPSCs (do inglês, induced-Pluripotent Stem Cells) é possível com a utilização de 4 fatores de transcrição: Oct3/4 (conhecido como Pou5f1), Sox-2 (SRY-box 2), Klf4 (Kruppel-like factor 4) e c-Myc. O grupo desses 4 fatores é chamado OSKM ou fatores de Yamanaka.

Durante o processo de reprogramação das células somáticas, que são células já diferenciadas, para se tornarem células-tronco, elas sofrem alterações em seu programa transcricional, ou seja, nos genes que são expressos, e adquirem capacidades de proliferação ilimitada e autorrenovação, eventos estes que ocorrem também durante o processo de formação de câncer (3) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/dois-lados-da-mesma-moeda-papel-das-celulas-tronco-no-cancer-e-na-medicina-regenerativa/). Isso demonstra que o processo de reprogramação, ou produção de células-tronco, e a formação do câncer podem apresentar eventos similares, sugerindo similaridades nesses mecanismos.

Durante a reprogramação, algumas células não se reprogramam completamente e permanecem em um estágio intermediário. As características destas células não são conhecidas e o mecanismo de reprogramação ainda não está bem esclarecido. A possível ligação entre a reprogramação mediada por fatores de transcrição e o processo de desenvolvimento do câncer levou os estudiosos Ohnishi e Yamada, da Universidade de Kyoto, Japão, a pesquisar o envolvimento da falha na reprogramação celular com o desenvolvimento de câncer.

Para realizar o estudo, os pesquisadores desenvolveram um sistema de reprogramação in vivo em camundongos (4). Eles produziram células-tronco embrionárias (células com capacidade de autorrenovação e diferenciação em todas as células de uma pessoa adulta) contendo os 4 fatores de transcrição mencionados acima, que serão expressos (produzidos) pela administração de doxiciclina. Claro que a doxiciclina, que é um antibiótico, não induz a expressão de genes para a formação de células-tronco. No caso em estudo, os cientistas produziram um plasmídeo, que é uma molécula de DNA circular que contêm genes que são regulados artificialmente pelo antibiótico. Somente neste caso artificial é que há o estímulo da expressão com a doxiciclina. Essas células-tronco, assim produzidas, foram então injetadas no embrião de um camundongo e, com isso, produziu-se um modelo animal que teria a expressão dos fatores de transcrição controlada pelo medicamento.

Com 3 a 9 dias de tratamento com doxiciclina em camundongos com 4 semanas de vida foi constatado lesões displásicas (defeitos de organização) em tecidos epiteliais (conjunto de células que revestem a superfície externa e as cavidades internas do organismo, como a própria pele) de vários órgãos (Figura 1A). Entretanto, ao se tratar os animais por 4 a 7 dias, retirando-se o medicamento posteriormente, não foi observado displasia nas células dos camundongos. Esses resultados indicam que, para a geração dessas lesões, é necessária a expressão contínua dos fatores de transcrição OSKM (Figura 1B) e que esses fatores quando estão presentes por muito tempo em células de adultos podem levar ao câncer (4).

celulas-tronco-cancer

Figura 1: Produção de células-tronco induzíveis com tempos diferentes para a expressão dos fatores de transcrição OSKM, ou fatores de Yamanka: A) Ocorrência de lesões displásicas, ou má formação, em tecidos epiteliais de vários órgãos; B) Ausência de lesões ou formação de tumores em situações com a expressão dos fatores em intervalos inferior a 5 dias; C) Duas situações diferentes resultam: primeiro, ausência de lesões displásicas, ou má formações, em tecidos epiteliais. Segundo, formação de tumor semelhante ao de Wilms, um tumor renal comum em crianças.

Contrário ao resultado anterior, nessa situação de tratamento por 7 dias com a retirada da doxiciclina, foi observado também que muitos animais desenvolveram tumores em vários órgãos. Estas células displásicas cresceram independente da expressão do gene e possuíam a capacidade de invadir tecidos, o que é característico de células cancerígenas metastáticas (Figura 1C). Ao se retirar um desses tumores, por exemplo, do rim e transplanta-lo para a pele de camundongos imunocomprometidos (sistema de defesa com baixa resistência), ocorreu a formação de tumores secundários em 3 semanas sem administração de doxiciclina, demonstrando o potencial neoplásico, ou o crescimento anormal dessas células (4). Vejam só a importância desse achado! As células-troncos induzidas produzidas no animal adulto, mesmo tendo-se inibido a produção dos fatores de Yamanaka, quando transplantadas para outros tecidos podem levar ao câncer.

Após esses resultados, os autores decidiram examinar a expressão dos genes desses tumores do rim e perceberam que houve uma redução da expressão dos genes específicos da identidade renal, além de uma super-expressão do marcador específico de célula tumoral chamado Lgr5 (4). É como se a célula renal deixasse de sê-la e tornou-se uma célula cancerígena.

Um processo presente também na reprogramação celular envolve mudanças nos padrões de metilação do DNA. A metilação é uma modificação química que não altera a sequência do DNA, mas que pode ser herdada ou removida. É o que chamamos de epigenética (5-7) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/formacao-da-memoria-esta-associada-com-mecanismos-epigeneticos-que-sao-passados-de-geracao-para-geracao-cerebro-lamarkiano/ ou http://www.nanocell.org.br/a-homossexualidade-pode-ser-desenvolvida-no-utero-devido-as-mudancas-epigeneticas/ ou http://www.nanocell.org.br/cegueira-e-o-agucar-da-audicao-o-senso-comum-e-a-observacao-cientifica/). Um exemplo que esse processo pode ocasionar é a redução da expressão genética e, até mesmo, indicar porque o câncer aumenta com o progredir da idade (7). Os pesquisadores decidiram avaliar a frequência de metilação nos tumores renais e constataram um ganho de metilação nos genes metilados específicos de células-tronco embrionárias, enquanto houve conservação da metilação dos genes específicos de rim. Isso sugere que, durante a reprogramação de células diferenciadas deve ocorrer perda do padrão de metilação em células somáticas e ganho do padrão de metilação em células-tronco (4).

Esse tumor renal, originado de uma reprogramação parcial ou falha na produção de células-tronco induzíveis, apresenta características histológicas, moleculares e padrão de metilação dos genes que se assemelha ao tumor de Wilms, o tumor renal mais comum em crianças. Além de compartilhar essa semelhança, os resultados indicam que o modelo de camundongo pode ser útil para a descoberta da patogênese de tumores de Wilms. O que é interessante, já que nas crianças há uma maior quantidade de células-tronco do que em adultos. Se há uma falha na diferenciação dessas células-tronco das crianças, isto é, se há uma falha na produção de células adultas a partir de células-tronco na criança, isto leva ao câncer.

Em resumo, o trabalho demonstra que a reprogramação parcial pode provocar o desenvolvimento de tumores que se assemelham ao de Wilms, além de destacar a importância da regulação epigenética no desenvolvimento do câncer (4).

Referência

1. Tonelli FM, Resende RR. A Reprogramação Nuclear na Indução de Pluripotência. Nanocell News. 2013 10/30/2013;1(2). Epub 10/30/2013.

2. Parreira RC, Sousa BR, Resende RR. 100% de Obtenção de Células-Tronco Pluripotentes Induzíveis. Nanocell News. 2013 10/30/2014;1(2). Epub 10/30/2014.

3. Barbosa RC, Resende RR. DOIS LADOS DA MESMA MOEDA: papel das células-tronco no câncer e na medicina regenerativa. Nanocell News. 2014 08/18/2014;1(1):1. Epub 08/18/2014.

4. Ohnishi K, Semi K, Yamamoto T, Shimizu M, Tanaka A, Mitsunaga K, et al. Premature termination of reprogramming in vivo leads to cancer development through altered epigenetic regulation. Cell. 2014 Feb 13;156(4):663-77. PubMed PMID: 24529372. Epub 2014/02/18. eng.

5. Paschon V, Alcaraz AC, Kihara AH. FORMAÇÃO DA MEMÓRIA ESTÁ ASSOCIADA COM MECANISMOS EPIGENÉTICOS QUE SÃO PASSADOS DE GERAÇÃO PARA GERAÇÃO (CÉREBRO LAMARKIANO). Nanocell News. 2014 05/13/2014;1(11). Epub 05/12/2014.

6. Resende RR. A HOMOSSEXUALIDADE PODE SER DESENVOLVIDA NO ÚTERO DEVIDO ÀS MUDANÇAS EPIGENÉTICAS. Nanocell News. 2014 03/11/2014;1(8). Epub 03/10/2014.

7. Resende RR. POR QUE A INCIDÊNCIA DO CÂNCER PODE AUMENTAR COM A IDADE? Nanocell News. 2014 02/20/2014;1(7). Epub 02/20/2014.

Print Friendly

Deixe uma resposta

O seu endereço de email não será publicado Campos obrigatórios são marcados *


*

Você pode usar estas tags e atributos de HTML: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>