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CÉLULAS-TRONCO: BIOENGENHARIA APLICADA À ODONTOLOGIA

CÉLULAS-TRONCO: BIOENGENHARIA APLICADA À ODONTOLOGIA

Tatiane Garcia, José Sidney Roque e Douglas Fernandes da Silva

Edição Vol. 4, N. 6, 23 de Fevereiro de 2017

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2017.02.23.004

Células-tronco são células dotadas da capacidade de replicação e diferenciação em diversos tipos celulares, exercendo funções específicas de acordo com o tecido em que irá se especializar (1).

No que tange a Odontologia, muitos estudos provaram a existência de células-tronco mesenquimais em regiões da boca, como na polpa dos dentes decíduos e permanentes, no periodonto e na gengiva. A coleta dessas células é possível de ser feita de maneira não invasiva, uma vez que se trata de um material biológico descartável (2), e seu armazenamento pode ser realizado através de técnicas de criofratura (3). O conhecimento e manipulação dessas células são fundamentais para o desenvolvimento de terapias odontológicas restauradoras. E é exatamente este ponto que iremos abordar!

Em todos os locais da cavidade oral onde são encontradas, as células-tronco são do tipo “adultas”, ou seja, multipotente, capazes de gerar diferentes tipos celulares. No caso das células-tronco mesenquimais, elas podem se diferenciar em adipócitos, condrócitos e osteoblastos, de acordo com o estímulo indutivo (4).

As células-tronco isoladas da polpa de dentes decíduos não esfoliados assemelham-se às encontradas no cordão umbilical, apresentando uma maior taxa de proliferação, se comparadas àquelas isoladas da polpa de dentes permanentes. (5) 

Para que estas células apresentem potencial terapêutico, ou seja, realizem uma função dentro do contexto do sistema, mostra-se necessária a diferenciação celular. Para tanto, condições específicas são cruciais e envolvem uma tríade com uma matriz rica em substâncias nutritivas, como glicoproteínas e proteoglicanos, que confiram condições de sobrevivência e preservação às células, além de fatores de crescimento que induzam sua potencialidade desejada em um determinado tecido. Um exemplo desses fatores são as BMPs, que são proteínas de indução à diferenciação em osteoblasto e são dirigidas à regeneração óssea, e as GFAP, de indução aos precursores neurais, como as células da glia (6). 

As expectativas de aplicações terapêuticas resumem-se em reabilitações orais, por meio da regeneração de tecidos do complexo dentino-pulpar e de neurônios, através das células-tronco da polpa dentária de terceiros molares e dentes decíduos não exfoliados, e de tecidos ósseos e do periodonto, através de células-tronco do periodonto e da gengiva (2). Existem estudos mais abrangentes que utilizam as células-tronco encontradas na polpa dos dentes para regenerações de pequenas áreas em todo o corpo, desde tecidos ósseos, cartilaginosos e até muscular. Um exemplo prático e bem sucedido é a regeneração de tecidos oculares, como a retina. (7)

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Apesar de muitos estudos promissores em modelos animais, há algumas barreiras que dificultam o progresso das pesquisas em humanos, não apenas éticas e religiosas envolvendo as células-tronco embrionárias, mas principalmente envolvendo a instabilidade quanto ao potencial oncogênico das células-tronco induzidas (8) e a dificuldade de integração dessas células transplantadas com o tecido local (9).

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CÉLULAS-TRONCO – UMA NOVA ABORDAGEM NO TRATAMENTO ODONTOLÓGICO

Uma aplicação bem sucedida da utilização das células-tronco da polpa dentária, como alternativa ao tratamento odontológico padrão, foi a restauração da própria polpa e da dentina em experimentos com camundongos (10). Esse estudo foi recentemente publicado na revista “Scientific Reports”, do grupo Nature. 

A base desse estudo foi a estimulação da proliferação e diferenciação das células-tronco da polpa dentária em células especializadas na síntese de dentina, em especial a dentina terciária do tipo reparativa e, consequentemente, reestabelecer a estrutura lesionada. Este bioprocesso acontece de forma natural, pois quando o tecido da polpa interna macia é exposto, a reparação tecidual é ativada, envolvendo a mobilização de células-tronco mesenquimais residentes que irão se diferenciar em odontoblastos que, por sua vez, secretarão a dentina terciária (reparadora) (11). 

Esta dentina terciária é sintetizada durante toda a vida do indivíduo, mesmo após a formação do órgão dental completo, por meio da sinalização celular, como resposta natural a um trauma ou infecção (12). No entanto, em lesões mais profundas e maiores, como na cavitação avançada do processo carioso há uma menor efetividade na ação reparadora dessa dentina (10). No tratamento clássico praticado pelos dentistas, ocorre a remoção mecânica de cárie – utilizando o temido motorzinho (broca) – levando à exposição pulpar e perda da dentina. Posteriormente, para a finalização do tratamento, utilizam-se cimentos sintéticos, que não se degradam, como é o caso do MTA (Agregado Trióxido Mineral) (10). 

A alternativa sugerida por Neves et al. (2017) foi a utilização de uma droga chamada Tideglusib, que já foi testada para tratamento de demências, como o mal de Alzheimer (13,14), na ativação das células responsáveis pela síntese das estruturas dentais lesionadas. Para tanto, os pesquisadores induziram a cavitação dos dentes molares de camundongos até chegarem à polpa dentária. Eles escolheram especificamente esses dentes pela semelhança fisiológica com os dos humanos (10). Nesse caso, o medicamente utilizado atua como agonista na ativação da via de sinalização celular Wnt/?-cat; resumidamente esta via é uma cascata bioquímica em resposta ao dano tecidual, e parece ser essencial para estimular o reparo celular em todos os tecidos (15). 

A ideia do estudo foi, após a remoção da cárie, estimular a formação de dentina reparadora e restabelecer a dentina perdida, através da ativação do processo de diferenciação das células-tronco da polpa dentária em odontoblastos. Na realização do trabalho publicado na “Scientific Reports”, os pesquisadores utilizaram esponjas biodegradáveis de colágeno, da marca comercial Kolspon, com a droga em questão, que ao serem eliminadas do organismo abriram espaço para a deposição de mineral da dentina reparativa na área da lesão, restaurando, desta forma, a estrutura do dente. Já nas restaurações clássicas com o MTA, a cavidade permaneceria preenchida com agregado mineral, e a deposição da dentina ocorreria diretamente no espectro da câmara pulpar (10).  Assim, após seis semanas os pesquisadores observaram a reparação total da dentina afetada do roedor e o desaparecimento da esponja (Figura 1). No caso do MTA, apesar de haver formação de dentina terciária, uma vez que há preservação da vitalidade pulpar (16), Neves et al. (2017) afirmaram que a remineralizarão no local da lesão foi superior quando aplicado o medicamento Tideglusib (1,7 vezes maior). Este estudo demonstra um grande potencial para a aplicação das células tronco em tratamentos odontológicos, através da biologia de diferenciação celular. 

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Figura 1: Em (A) No local da lesão é possível verificar o reparo com MTA, após 4 semanas. Em (F) esse material continua presente, sem qualquer restauração do tecido de dentina após 6 semanas. Na figura (E) aparece o reparo com a droga Tideglusib mostrando a restauração do tecido mineral da dentina no local da lesão após 4 semanas. E em (J) mostra o local da lesão após 6 semanas de tratamento com Tideglusib, na qual a dentina terciária apresenta-se madura e com radiopacidade muito semelhante a dentina secundária. Figura retirada do trabalho Neves et al., 2017

As vantagens de se trabalhar com células-tronco da polpa dentária se dão pela acessibilidade de coleta, de maneira minimamente invasiva e indolor. Pela capacidade de gerarem tecidos dentários humanos com maior efetividade, além de não apresentarem reação imunológica ou anti-inflamatória, o que aumenta, inclusive, as condições de alotransplante (3).

Entretanto, mesmo com estes resultados iniciais favoráveis, são necessários inúmeros outros estudos, pois é necessário considerar todas as diferenças morfológicas existentes entre camundongos e humanos, como por exemplo, as proporções desiguais de seus dentes. Outro ponto que deve ser destacado é a singularidade de caso clínico, devendo, portando, ser avaliado individualmente objetivando estabelecer a melhor estratégia de tratamento a ser seguida. 

Referências

1.Ohkoshi, S. et al. “Regenerative Medicine Using Dental Pulp Stem Cells for Liver Diseases.” World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics 8.1 (2017): 1–6. PMC. Web. 22 Feb. 2017.

2.Xiao L, Nasu M. From regenerative dentistry to regenerative medicine: progress, challenges, and potential applications of oral stem cells. Stem Cells and Cloning?: Advances and Applications. 2014;7:89-99.

3.Bansal, R.; Jain, A. Current overview on dental stem cells applications in regenerative dentistry. Journal of Natural Science, Biology and Medicine. January 2015. Vol 6. Issue 1.

4.Nombela-Arrieta C, Ritz J, Silberstein LE. The elusive nature and function of mesenchymal stem cells. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12(2): 126–131.

5.Miura, M.; Gronthos, S.; Zhao, M.; Lu, B.; Fisher, LW, Robey, PG; Shi, S. Shed: Stem cells from human exfoliated deciduous teeth. Proc Natl Acad Sci USA, Washington, D.C., v. 100, no. 10, p. 5807-5812, 2003. 

6.Soares, AP et al. Células-tronco em odontologia. Rev. Dent. Press Ortodon. Ortop. Facial, Maringá ,  v. 12, n. 1, p. 33-40,  Feb.  2007 .

7.Siqueira, RC. Terapia celular nas doenças oftalmológicas. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2009;31(Supl. 1):120-127

8.Ben-David U., Benvenisty N. 2011. The tumorigenicity of human embryonic and induced pluripotent stem cells. Nat Rev Cancer. 11(4):268–277.

9.Sakai K, Yamamoto A, Matsubara K, et al. Human dental pulp-derived stem cells promote locomotor recovery after complete transection of the rat spinal cord by multiple neuro-regenerative mechanisms. J Clin Invest. 2012;122(1):80–90.

10.Neves, VCM. et al. Promotion of natural tooth repair by small molecule GSK3 antagonists. Sci. Rep. 7, 39654; doi: 10.1038/srep39654 (2017).

11.Katchburian, E.; Arana, VE. Histologia e Embriologia Oral. 3ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012, 300p: 156p.

12.Feng, J., Mantesso, A., De Bari, C., Nishiyama, A. & Sharpe, P. T.Dual origin of mesenchymal stem cells contributing to organ growth and repair. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 6503–8 (2011).

13.Tolosa, E. A phase 2 trial of the GSK-3 inhibitor tideglusib in progressive supranuclear palsy. Mov. Disord. 29, 470–8 (2014).

14.Lovestone, S. A phase II trial of tideglusib in Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 45, 75–88 (2015).

15.Whyte, JL, Smith, AA & Helms, JA. Wnt signaling and injury repair. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 4, a008078 (2012).

16.Holland, R. et al. Healing process of dog dental pulp after pulpotomy and pulp covering with mineral trioxide aggregate or Portland cement.. Brazilian dental journal, v. 12, n. 2, p. 109-113, 2001

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