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AUTISMO E OBESIDADE ESTÃO LIGADOS À GENÉTICA: Mutações Raras No Cromossomo 16 Está Ligada Ao Autismo E À Obesidade

AUTISMO E OBESIDADE ESTÃO LIGADOS À GENÉTICA: Mutações Raras No Cromossomo 16 Está Ligada Ao Autismo E À Obesidade

Edição Vol. 2, N. 06, 12 de Janeiro de 2015

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2015.01.14.004

Pessoas que carregam uma deleção, ou perda, rara de um grande pedaço do cromossomo 16 que está associada com o autismo, igualmente são susceptíveis de terem um atraso no desenvolvimento, serem obesas, ou ambos.

“Mamãe, mamãe, descobri que o Capitão Gancho é bonzinho. Ele falou ‘Eu vou cuidar muito bem de você!’”, anunciou o garoto durante a consulta, interrompendo a conversa da mãe com o médico. E repetiu mais duas ou três vezes a descoberta que fizera ao assistir ao filme sobre Peter Pan, para em seguida retomar o silêncio habitual e voltar a agitar as mãos para cima e para baixo como se quisesse desprendê-las dos braços. Diferentemente de crianças da sua idade, o menino de 7 anos que ansiosamente anunciou sobre o Capitão Gancho ser bonzinho, não conseguia perceber a ironia na fala do vilão, determinada por uma marcante alteração no tom de voz.

Os sinais observados no garoto são característicos de um grupo de distúrbios com prevalência ainda pouco conhecida no país e que apenas nos últimos anos começaram a ser mais bem compreendidos – em parte, consequência de trabalhos de pesquisadores brasileiros trabalhando no país e no exterior. Classificados como transtornos do espectro autista ou transtornos globais do desenvolvimento, esses problemas de origem neuropsicológica se manifestam na infância e, com maior ou menor intensidade, prejudicam por toda a vida a capacidade de seus portadores se comunicarem e se relacionarem com outras pessoas. Incluem quadros variados como o autismo clássico, marcado por dificuldades severas de linguagem e de interação social; a síndrome de Asperger, na qual a inteligência é normal ou superior à média e a aquisição da linguagem se dá sem problemas, mas em que são comuns os gestos repetitivos e a falta de controle em movimentos delicados; ou ainda a síndrome de Savant, em que, apesar do retardo mental, a memória ou as habilidades matemáticas ou artísticas são extraordinárias.

Atualmente, novas descobertas identificam que o autismo, além de estar associado à obesidade, tanto da mãe quanto do pai, também está diretamente relacionado à genética.

Pessoas que carregam uma deleção, ou perda, rara de um grande pedaço do cromossomo 16 que está associada com o autismo, igualmente são susceptíveis de terem um atraso no desenvolvimento, serem obesas, ou ambos, de acordo com dois estudos publicados na revista científica Nature.

A deleção, conhecida como 16p, abrange um trecho de 25 genes da região cromossômica 16p11.2.

Bom, para entender isso temos que primeiramente explicar o que são cromossomos.

Os cromossomas ou cromossomos estão dentro do núcleo das células e são o chamado material genético das mesmas. Os cromossomas são, na verdade, o DNA altamente espiralado, ou enrolado, ou como os cientistas gostam de chamar, altamente compactado com proteínas dentro do núcleo das células (Figura 1). O DNA são fitas cujas sequências determinam um gene. O gene é a parte funcional do genoma, que gera uma proteína (1) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/dna-de-4-helices-novo-modelo-da-molecula-pode-ser-uma-nova-opcao-de-tratamento-contra-o-cancer/). Quando um pedaço desse DNA empacotado é perdido, damos o nome à essa perda de deleção do DNA. É um tipo de mutação genética, isto é, uma alteração do DNA. Igual aos X-Men que possuem genes alterados, ou mutados, a deleção causa também uma alteração genética.

Nós, os seres humanos, possuímos 46 cromossomos. Sendo dois conjuntos de 22 cromossomos autossômicos, ou seja, que são próprios do corpo. E outros dois cromossomos que são chamados de sexuais. Cada conjunto vem um do pai e o outro da mãe. Então, temos 23 cromossomos que vêm do pai e outros 23 que vêm da mãe. E são numerados de 1 ao 22. Os cromossomos sexuais são o X, da mulher, e o Y, do homem.

O cromossoma também tem um nome extra, p ou q. O p representa o braço curto do cromossomo, ou seu lado menor. E o q o braço longo. Na figura abaixo, o cromossomo na forma de X tem um lado curto, que é chamado de p e um lado mais longo, que é chamado de q.

autismo

Figura 1: O cromossomo é o DNA altamente enrolado ou empacotado que está contido dentro do núcleo das células. Para o DNA enrolar-se, ele precisa de proteínas, que chamamos de Histonas. O DNA dá duas voltas em torno de cada conjunto de Histonas, depois se enrola sobre elas mesmas e vai compactando-se até formar as estruturas que chamamos de cromossomas. É como se você pegasse uma corda ou um pano e começasse a enrola-lo. Ele ficará tão apertado que começará a dar voltas sobre ele mesmo.

Essa deleção, ou perda, do braço curto do cromossomo 16, ou 16p, surge em cerca de 0,6% de todos os casos de autismo (2). Alguns estudos descobriram a variante em indivíduos com outras doenças psiquiátricas, como esquizofrenia e transtorno bipolar, e até mesmo em indivíduos saudáveis.

As novas pesquisas são as primeiras a procurar variantes raras relacionadas com a obesidade em todo o genoma e a primeira a relacionar a deleção no cromossoma 16p – ou qualquer outra deleção de DNA rara ou duplicação – à obesidade.

A contribuição de variantes raras para a obesidade, assim como para o autismo e esquizofrenia, pode ser muito mais importante do que foi antecipado, até agora.

O estudo liderado pelo professor Dr. Jacques Beckmann, da Universidade de Lausanne, na Suíça, mostra que quase 3% das pessoas que são obesas e têm atrasos no desenvolvimento apresentam a deleção 16p (3). Em um estudo independente publicado na mesma edição, pesquisadores da Universidade de Cambridge procuraram variantes raras em 300 pessoas com obesidade severa de início precoce (4). Eles descobriram quatro deleções no cromossomo 16p; todas essas pessoas apresentaram atraso de desenvolvimento e duas têm autismo (4) (Figura 2).

autismo2

Figura 2: Grande impacto: crianças que levam a deleção cromossômica 16p11.2 são susceptíveis de se tornar obesas quando ficam mais velhas.

Os cientistas estão perplexos por esta ligação genética surpreendentemente robusta entre a obesidade e o autismo.

Não se sabe se os genes responsáveis por um fenótipo autista são os mesmos que os responsáveis pela obesidade _ talvez sim, talvez não. Isso é definitivamente algo que precisa ser estudado no futuro.

Os médicos descobriram há muito tempo que as pessoas com problemas de desenvolvimento tendem a estar acima do peso. Um artigo publicado na revista científica Obesity constatou que 23,4% das crianças com autismo e 19,3% das crianças com dificuldades de aprendizagem são obesas, em comparação com 12,2% das crianças saudáveis (5).

Os psicólogos costumam dizer que as pessoas obesas têm dificuldades de aprendizagem porque elas estão em isolamento, porque estão deprimidas, ou porque são mal vistas pelos outros. Mas uma das lições aprendidas nos últimos anos de estudos genéticos é que há claramente uma sobreposição entre o desenvolvimento do cérebro e a obesidade. Sendo que a obesidade sempre causa danos irreparáveis ao desenvolvimento cerebral.

Um exemplo bem conhecido é a síndrome de Prader-Willi, caracterizado por atraso mental, comportamentos obsessivos e obesidade. A síndrome Prader-Willi é causada por uma deleção de sete genes herdados da cópia do pai do cromossomo 15; a mesma região também está deletada em algumas pessoas com autismo (6).

Entre 2007 e 2010, quatro grandes estudos de associação do genoma de pessoas obesas identificaram cerca de uma dúzia de alterações comuns de alterações de nucleotídeos únicos (em inglês, Single Nucleotide Polymorphism, SNPs), que tendem a surgir com mais frequência em indivíduos obesos do que em pessoas saudáveis. Muitos desses SNPs tendem a estarem presentes em genes que são expressos no cérebro ou em genes que codificam para proteínas importantes para o desenvolvimento cerebral (7).

INDO A EXTREMOS

O estudo do professor Beckmann começou com uma adolescente obesa na clínica de Beckmann. Uma varredura genética ampla revelou que o menino carrega a deleção 16p.

Colaborando com clínicas em toda a Europa, os pesquisadores procuraram a deleção em uma amostra de 3.947 indivíduos com atraso de desenvolvimento intelectual. Eles descobriram que em 22 indivíduos, ou cerca de 0,6%, tinham a deleção, o que está de acordo com os artigos anteriores. Dos 22 que apresentaram a deleção 16p, 4 confirmaram o diagnóstico para o autismo (3).

Olhando ainda mais para os dados clínicos, os pesquisadores descobriram que um número substancial dos portadores 16p estavam acima do peso, e que a sua obesidade aumentava com a idade. Todos os quatro adultos dos que apresentam a deleção 16p eram obesos, assim como 6 dos 15 pacientes adolescentes; 3 portadores da deleção eram menores de 2 anos e estavam com peso normal. Os pesquisadores viram uma tendência semelhante em dados clínicos de seis estudos anteriores de indivíduos com deleções 16p.

Em outras palavras, com esta deleção, o excesso de peso começa cedo, mas não está, necessariamente, totalmente estabelecida na adolescência. Com o tempo, os pacientes todos se tornarão obesos.

O resultado mais inesperado surgiu de uma pesquisa para a deleção em um grupo de indivíduos com atraso no desenvolvimento e obesidade. Os pesquisadores descobriram que 9 dentre 312 desses indivíduos – ou 2,9% – eram portadores da deleção.

Com esses fenótipos extremos, é muito mais fácil estabelecer que algo que foi encontrado no genoma seja o responsável. Então, pode-se procurá-la na população normal. Quando os pesquisadores finalmente procuraram vários grandes grupos de milhares de pessoas obesas, eles encontraram a deleção em cerca de 0,4 por cento.

COMPLEXIDADE CLÍNICA

Em outro estudo em andamento, da Dra Marwan Shinawi que também está estudando indivíduos com deleções 16p, sua equipe também demonstrou que as variantes 16p estão associadas não apenas com o autismo, mas com o retardo mental, atraso de fala e malformações faciais e corporais.

Dos 17 casos de 16p em estudo do grupo da Dra Shinawi até agora, cinco são obesos, todos adolescentes ou adultos. Em resposta aos novos artigos publicados, sua equipe pretende alertar às famílias das crianças mais novas que elas estão em risco de obesidade.

O ideal é fazer parte do aconselhamento genético com essas famílias. Assim, pode-se ser lhes dito para tomarem cuidado com a suas dietas e a de seus filhos.

Uma dieta saudável rica em frutas e verduras, com práticas de esportes, por exemplo, 5 caminhadas de 30 minutos cada por semana, evitam tanto a obesidade, quanto à hipertensão e ao câncer, ao mesmo tempo (8, 9) (veja mais em http://www.nanocell.org.br/estilo-de-vida-que-proteje-o-coracao-tambem-reduz-o-risco-de-cancer/ e http://www.nanocell.org.br/o-que-e-hipertensao-4o-capitulo-alimente-se-melhor/).

Referências

1. Rocha LGN, Resende RR. DNA DE 4 HÉLICES: Novo Modelo da Molécula Pode Ser uma Nova Opção de Tratamento Contra o Câncer! Nanocell News. 2014 10/29/2014;2(2). Epub 10/29/2014.

2. Weiss LA, Shen Y, Korn JM, Arking DE, Miller DT, Fossdal R, et al. Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism. N Engl J Med. 2008 Feb 14;358(7):667-75. PubMed PMID: 18184952. Epub 2008/01/11. eng.

3. Walters RG, Jacquemont S, Valsesia A, de Smith AJ, Martinet D, Andersson J, et al. A new highly penetrant form of obesity due to deletions on chromosome 16p11.2. Nature. 2010 Feb 4;463(7281):671-5. PubMed PMID: 20130649. Pubmed Central PMCID: 2880448. Epub 2010/02/05. eng.

4. Bochukova EG, Huang N, Keogh J, Henning E, Purmann C, Blaszczyk K, et al. Large, rare chromosomal deletions associated with severe early-onset obesity. Nature. 2010 Feb 4;463(7281):666-70. PubMed PMID: 19966786. Pubmed Central PMCID: 3108883. Epub 2009/12/08. eng.

5. Chen AY, Kim SE, Houtrow AJ, Newacheck PW. Prevalence of obesity among children with chronic conditions. Obesity (Silver Spring). 2010 Jan;18(1):210-3. PubMed PMID: 19521350. Epub 2009/06/13. eng.

6. Miller DT, Shen Y, Weiss LA, Korn J, Anselm I, Bridgemohan C, et al. Microdeletion/duplication at 15q13.2q13.3 among individuals with features of autism and other neuropsychiatric disorders. J Med Genet. 2009 Apr;46(4):242-8. PubMed PMID: 18805830. Pubmed Central PMCID: 4090085. Epub 2008/09/23. eng.

7. Thorleifsson G, Walters GB, Gudbjartsson DF, Steinthorsdottir V, Sulem P, Helgadottir A, et al. Genome-wide association yields new sequence variants at seven loci that associate with measures of obesity. Nat Genet. 2009 Jan;41(1):18-24. PubMed PMID: 19079260. Epub 2008/12/17. eng.

8. Lacerda LHG, Resende RR. ESTILO DE VIDA QUE PROTEJE O CORAÇÃO TAMBÉM REDUZ O RISCO DE CÂNCER. Nanocell News. 2014 04/22/2014;1(10). Epub 04/22/2014.

9. Lacerda LHG, Guimarães KCSB, Resende RR. O QUE É HIPERTENSÃO (4º CAPÍTULO): Alimente-se melhor! Nanocell News. 2014 12/02/2014;2(4). Epub 12/02/2014.

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  1. Thamirescristina martinsgoncalves disse:

    Gostaria de saber se a sindrome de prader willi entrano TEA e tem como a crianca ter esta si drome e ser autista aguardo a resposta anciosamente porque ja estou ficando confusa leio tantas coisas mas que nao sao claras a entender me ajudem por favor.

    10/maio/2017 ás 13:49

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