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A “LIGA DA JUSTIÇA” DE BACTÉRIAS CONTRA O CÂNCER! Qual O Papel Da Microbiota Na Prevenção E Tratamento Dessa Doença?

A “LIGA DA JUSTIÇA” DE BACTÉRIAS CONTRA O CÂNCER! Qual O Papel Da Microbiota Na Prevenção E Tratamento Dessa Doença?

Nicole de Cássia Oliveira Paiva, Rodrigo R Resende

Edição Vol. 3, N. 10, 13 de Maio de 2016

DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2016.05.16.001

Bactérias fazendo o papel de super-heróis, e esses não são de estórias de quadrinhos, mas os verdadeiros heróis nacionais de nosso corpo. Veja como a “liga da justiça” instalada em nossos intestinos podem reverter o câncer!

Todos já ouvimos alguma vez nossa mãe chamando a atenção para não mexer em sujeira. _ “Meu filho, não mexa nessa sujeira. Isto está cheio de micróbios!”

As bactérias que ainda são vistas como as grandes vilãs na história estão, na maioria das vezes, fazendo papel de super-herói. Há muito tempo já se sabe que a microbiota endógena tem um papel essencial no nosso desenvolvimento e na prevenção de inúmeras doenças, mas quebrar esse preceito na sociedade é uma tarefa muito difícil. Vários trabalhos apresentados aqui no Nanocell vêm mostrando a importância desses micro-organismos, como por exemplo em ANTIBIÓTICOS Os Dois Lados Da Mesma Moeda (1) e BACTÉRIAS GARANTINDO A SAÚDE DE SEU CÉREBRO: É Verdade? (2), clique nos títulos para ler mais.

As bactérias do intestino e as células imunológicas existem como redes interativas que ditam o limite entre saúde e doenças. Pensando nisso, pesquisadores da Universidade de Paris na França conduziram estudos sobre o papel da microbiota intestinal no desenvolvimento do câncer e na modulação da resposta de pacientes à imunoterapia do câncer (3).

ENTENDENDO A FUNÇÃO DA MICROBIOTA INTESTINAL

A microbiota intestinal tem funções metabólicas, tróficas, imunológicas e de proteção. Em conjunto com enzimas digestivas, mucinas (que quebram carboidratos gigantes), peristaltismo (o movimento muscular do intestino) e a barreira epitelial com suas junções, a microbiota pertence ao chamado componente não-imune da imunidade da mucosa, isto é, o componente imune ou de defesa que não inclui nossas células de defesa, como os linfócitos e neutrófilos (veja mais em NOSSO CORPO NOS PROTEGE, MAS PODE TAMBÉM NOS MATAR!). Entretanto, esse componente não celular do sistema imune é capaz de estabelecer uma comunicação com os componentes imunes da barreira intestinal.

Essa microbiota pode influenciar profundamente o desenvolvimento do sistema imunológico do trato gastrointestinal e ser crucial na prevenção de infecções por patógenos exógenos (do meio ambiente), quer por interação direta com as bactérias patogênicas ou por estimulação do sistema imune.

Estudos comparativos entre animais convencionais e animais livres de germes, ou germ-free (Estes animais são isentos de micro-organismos, pois são criados, desde antes de nascerem até sua morte, em isoladores, não possuindo contato com o meio externo) estabeleceram que a microbiota intestinal é essencial para o desenvolvimento e a função do sistema imune das mucosas, especialmente durante o início da vida, um processo importante para a imunidade geral em adultos. Diferentes estudos ao longo do tempo demonstraram a importância da microbiota para o desenvolvimento dos capilares da vilosidade (prolongamentos do intestino para aumentar a área de absorção de alimentos), do tecido linfoide associado ao intestino (GALT, do inglês,gut-associated lymphoid tissue), das placas de Peyer (acúmulos de tecido linfoide presentes nas mucosa e submucosa do intestino delgado, geralmente no íleo), lâmina celular, linfócitos intra-epiteliais e para a produção de anticorpos (4).

A ilustração abaixo (Figura 1) mostra as principais evidências existente da comunicação bidirecional entre três fatores chaves no trato gastrointestinal: Dieta, sistema imune e microbiota nativa. A dieta pode ter profunda influência no sistema imune, como por exemplo quando se há um excesso de ingestão das vitaminas A e D estimulando o sistema imune, e este afetando diretamente a ingestão de alimentos, como uma alça de retroalimentação negativa.

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Figura 1: Interdependência de interação entre Dieta, Microbiota e Imunidade

A Dieta também tem uma influência grande na composição e capacidade metabólica da microbiota, enquanto que, a microbiota influencia na absorção dos alimentos. O sistema é capaz de exercer controle sobre composição e localização da microbiota, enquanto que sinais da microbiota são críticos para o desenvolvimento e função do sistema imune (5).

A PESQUISA

Ipilimumab é um anticorpo monoclonal humano dirigido contra CTLA-4 (anticorpo anti-CTLA-4), um importante antígeno regulador negativo da ativação de células T que foi aprovado em 2011 pela FDA (em inglês, Food and Drug Administration, a agência regulatória dos EUA) para melhorar a sobrevivência global de pacientes com metástases de melanoma. No entanto, o bloqueio de CTLA-4 muitas vezes resultava em efeitos adversos ao sistema imunológico em locais expostos à microbiota nativa (do próprio indivíduo), principalmente aquela do intestino. Além disso, pacientes tratados com esse anticorpo, desenvolviam outros anticorpos contra componentes da microbiota intestinal. É como se o nosso próprio corpo, recebendo esse medicamento Ipilimumab (anticorpo anti-CTLA-4), criassem novos anticorpos contra as bactérias que povoam nosso intestino. Lembrando que nossa microbiota é importante para nosso desenvolvimento e funcionamento normal de nosso organismo, então se elas morrerem, algo não muito bom poderia ocorrer com nossa saúde.

Com bases nesses dados, a Dra. Marie Vétizou e colaboradores estudaram a eficácia terapêutica do anticorpo anti-CTLA-4 em camundongos normais e camundongos germ-free e avaliaram a influência da administração de antibióticos sobre os efeitos anti-tumorais desse anticorpo (3).

Os resultados encontrados demonstraram que o controle do tumor com anti-CTL4-A foi observado em camundongos normais, mas não em camundongos germ-free. Além disso, a utilização dos antibióticos nos camundongos normais, que possuem a flora bacteriana intestinal, comprometeu os efeitos anti-tumorais de anti-CTLA-4. Esses dados sugerem que a flora intestinal é necessária para os efeitos anticancerígenos do bloqueio CTLA-4 (3).

Outros testes utilizando amostras de pacientes submetidos a imunoterapia para o carcinoma de pulmão ou o melanoma malígno, combinados com a transferência de células T adaptativas e modelos de animais germ-free, também mostraram que determinadas bactérias Bacteroidis são fundamentais para as respostas imunoestimuladoras do hospedeiro e sucesso terapêutico contra o câncer. Bacteroidis é um gênero de bactérias anaeróbias gram-negativas que representam a maioria da microbiota intestinal e desempenham um papel fundamental no processamento de moléculas complexas no intestino do hospedeiro.

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Figura 2:  A microbiota estimula o sistema imune contra o câncer

Estes resultados têm implicações profundas não só para a imunoterapia do câncer, mas também para novas estratégias utilizando técnicas de engenharia genética na prevenção e tratamento de câncer.

Referências

1.Nicole de Cássia Oliveira Paiva RRR. ANTIBIÓTICOS Os Dois Lados Da Mesma Moeda. Instituto Nanocell [Internet]. 2015; 2.

2.Fernanda Maria Policarpo Tonelli RRR. BACTÉRIAS GARANTINDO A SAÚDE DE SEU CÉREBRO: É Verdade? Instituto Nanocell [Internet]. 2015; 2.

3.Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015;350(6264):1079-84.

4.Purchiaroni F, Tortora A, Gabrielli M, Bertucci F, Gigante G, Ianiro G, et al. The role of intestinal microbiota and the immune system. European review for medical and pharmacological sciences. 2013;17(3):323-33.

5.Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell. 2014;157(1):121-41.

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